视神经脊髓炎谱系病
【概述】
视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，病因主要与水通道蛋白4抗体（AOP4-IgG）相关，临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis，ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）为特征表现。
传统概念的NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。随着深入研究发现，NMO的临床特征更为广泛，包括一些非视神经和脊髓表现。这些病变多分布于室管膜周围AOP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等。AQP4-IgG的高度特异性进一步扩展了对NMO及其相关疾病的研究。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如，单发或复发性ON（ON/r-ON）、单发或复发性LETM（LETM/r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO。2007年，温格查克（Wingerchuk）等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。
2015年，国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。在性别构成上，NMOSD女性明显高发，女男患病比例高达（9～11）∶1。NMOSD首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为39岁。NMOSD常与一些自身免疫疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。
【典型病例】
患者女性，35岁，主因“视物重影伴行走不稳1个月，视力下降9d”于2021年5月28日入院。患者于1个月前晨起后出现视物重影，右侧水平凝视时明显，呈水平性，伴行走不稳；5月18日出现右眼视物持续性右下视野黑影，5月20日出现视物暗沉、模糊，5月21日症状进一步进展，右眼仅存光感。5月27日至我院眼科就诊，眼底提示右眼视乳头水肿伴出血。随后出现左眼视物模糊，至我科住院。入院查体：神志清，精神可，言语流利，对答切题；双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射迟钝，右眼仅存光感，左侧凝视时右侧快向性眼震，活动可，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中。颈软，四肢肌力、肌张力正常，双侧腱反射对称，浅感觉未及异常，双侧指鼻稳准，直线行走不稳，Romberg征睁眼闭眼均阳性，双侧Babinski征阴性。既往史无特殊。
入院后完善辅助检查：常规、生化、凝血、甲状腺功能、风湿免疫、感染八项、肿瘤指标均未见明显异常。腰穿测压200 mmH2O，脑脊液生化示蛋白472 mg/L（正常150～450 mg/L），常规、隐球菌、一般细菌培养及鉴定阴性。头颅平扫+增强MR+CE-MRV：左侧小脑脚、两侧乳头体、脑干异常信号，视交叉增粗，右侧额叶缺血灶可能大，空泡蝶鞍，MRV未见明显异常（图4-2-3）。视觉诱发电位：双眼P100波幅下降，右眼1.0 deg潜伏期正常，15 min潜伏期2次中1次异常；左眼1.0 deg潜伏期2次中1次异常，15 min潜伏期2次中1次异常。外送血清及脑脊液脱髓鞘抗体及OB：抗AQP4抗体IgG阳性（脑脊液3.95μ/mL，血清12.57μ/mL）。故考虑NMOSD，给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗。6月5日患者视力较前恢复，但出现左侧味觉减退，屈颈时左颈部及肩背、左上肢刺痛感，左侧乳头平面以下感觉减退伴偏身僵硬感，查体示左侧乳头平面以下痛觉与温度觉减退，左侧腱反射减弱，莱尔米特征（Lhermitte sign）阳性。完善颈胸椎MRI平扫+增强：脑桥背侧、上颈髓及胸髓内多发异常信号（图4-2-4）。予以激素逐渐减量，联合硫唑嘌呤免疫抑制治疗。患者症状逐渐好转，出院时视力恢复至可辨别五指，无明显行走不稳，左侧偏身僵硬感明显缓解。
图4-2-3 MRI和MRV检查结果
MRI示左侧小脑脚、两侧乳头体、脑干异常信号，视交叉增粗，右侧额叶缺血灶可能大，空泡蝶鞍，MRV未见明显异常。
图4-2-4 平扫+增强脑桥背侧、上颈髓及胸髓内多发异常信号
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中青年女性，急性起病，主要表现为视神经、脑干、小脑、脊髓受累的症状；头颅和脊髓MRI提示左侧小脑脚、乳头体、脑桥、上颈髓及胸髓内多发异常信号，视交叉增粗；血清及脑脊液抗AQP4抗体IgG阳性；视觉诱发电位见双眼P100波幅下降。
2.疾病临床表现
NMOSD有六组核心症候，其临床表现及影像学特点见表4-2-1。NMOSD患者视神经病变MRI影像特征见图4-2-5，脊髓病变见图4-2-6，颅内病变见图4-2-7。
表4-2-1 NMOSD的临床与MRI影像特征
注：NMOSD，视神经脊髓炎谱系病；ON，视神经炎；ADEM，急性播散性脑脊髓炎；TDLs，肿瘤样脱髓鞘病变。
图4-2-5 NMOSD患者视神经病变MRI影像特征
A：T2像显示单侧ON（箭头所示）；B：T1增强像显示急性期视神经强化（箭头所示）；C：T1增强像显示双侧ON，病变节段＞1/2视神经（箭头所示）；D：T1增强像显示病变累及视交叉（箭头所示）。
图4-2-6 NMOSD患者脊髓病变MRI影像特征
A、B：T2像显示脊髓长节段损害（箭头所示，A），轴位像呈中央型损害（B）；C：T2增强像显示脊髓长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀（箭头所示）；D：T1增强像显示急性期病变明显强化（箭头所示）；E、F：T2像显示慢性期脊髓变细、萎缩（箭头所示）；G：T2像显示慢性期病变间断、不连续（箭头所示）。
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图4-2-7 NMOSD患者颅内病变MRI影像特征
A：T2像显示延髓病变；B：T1增强像显示急性期延髓病变强化；C：T2像显示最后区线状病变；D：T2像显示最后区片状病变，与颈髓病变相连；E、F：T2及FLAIR像显示第四脑室周围病变；G：FLAIR像显示丘脑、下丘脑、第三脑室周围病变；H、I：FLAIR像显示大脑半球病灶弥漫云雾状；J：FLAIR像显示胼胝体弥漫病变；K、L：FLAIR及T2像显示沿锥体束走行病变，累及大脑脚。
（二）辅助检查
1.影像学检查
MRI检查特点见表4-2-1。
2.实验室检查
（1）AQP4-IgG是具有高度特异性的诊断标志物，特异度高达90%，敏感度约70%。推荐使用基于细胞转染的免疫荧光技术（CBA）或流式细胞技术进行血清检测。酶联免疫吸附试验（ELISA）较为敏感，但特异度有所降低，不推荐作为确立诊断的检测方法，但纵向监测抗体滴度对疾病进展和治疗的评估有一定价值。
（2）脑脊液（CSF）压力多数正常；急性期白细胞多大于10×106/L，约1/3患者大于50×106/L，少数病例可达500×106/L，可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞增多。急性期生化：蛋白多明显增高，可大于1 g/L，糖及氯化物多正常；约20%患者CSF特异性寡克隆区带阳性，IgG明显增高。
（3）MOG-IgG是MOGAD的生物诊断标志物，几乎不与AQP4-IgG同时阳性，具有重要鉴别诊断价值。推荐采用CBA法对血清及CSF MOG-IgG进行检测。需要注意的是，一些疾病急性期可表现为一过性MOG-IgG阳性，须结合临床进行解读。
（4）其他自身免疫抗体。约50%AQP4-IgG阳性的NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，常见有血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、甲状腺过氧化酶抗体（TPO）阳性等。
3.视功能检查
（1）视敏度。视力多明显下降，严重患者残留视力小于0.1，甚至全盲。
（2）视野。可单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。
（3）眼底。慢性病变多有视神经萎缩，表现为视乳头苍白。
（4）视觉诱发电位（VEP）。多有明显异常，P100波幅降低及潜伏期延长，严重者诱发不出波形。
（5）光学相干断层扫描（OCT）。多见较明显的视网膜神经纤维层厚度变薄。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者发病年龄和临床表现。
（2）结合辅助检查：头颅和脊髓MRI符合炎性脱髓鞘病变；血清及脑脊液抗AQP4抗体IgG阳性；视力明显下降伴VEP双眼P100波幅下降。
2.诊断步骤
（1）发病年龄和核心临床症状。
（2）影像学特征。
（3）生物标志物。
3.定位定性诊断
（1）定位：视神经、脑干、小脑、脊髓。
（2）定性：炎性脱髓鞘疾病。
（3）诊断：NMOSD。