一、多发性硬化
【概述】
多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导性疾病，病变主要累及白质。其病因尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关。MS病理上表现为CNS多发髓鞘脱失，可伴有神经细胞及其轴索损伤，MRI上病灶分布、形态及信号表现具有一定特征性。MS病变具有时间多发（DIT）和空间多发（DIS）的特点。
MS好发于青壮年，女性更为多见，男女患病比例为1∶1.5～1∶2。CNS各个部位均可受累，临床表现多样。其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。临床分型包括复发缓解型MS（RR-MS）、继发进展型MS（SP-MS）、原发进展型MS（PP-MS）、进展复发型MS（PR-MS）。
【典型病例】
病例为河北医科大学第二医院于2019年5月29日收治的一名MS患者。
患者男性，48岁，因“反应迟钝，言语减少1个月”入院。患者于1个月前无明显诱因出现反应迟钝，表现为应答减少，打字出错，后出现肢体乏力，表情淡漠，极少回应，说话偶有颠三倒四。就诊于当地医院，MRI示脑内组织多发异常强化灶，考虑炎性病变，腰穿外送寡克隆区带（OB）血与脑脊液均阴性，24 h IgG合成率在正常范围，血寄生虫全套阴性。诊断急性播散性脑脊髓炎，后予甲泼尼龙冲击治疗，效果欠佳。复查头颅MRI示双侧大脑半球多发异常信号，考虑感染性病变，对比之前检查强化减低。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压126/74 mmHg，一般内科体格检查未见明显异常。神经系统体格检查：神志清，不语，有注视，缄默，情感反应淡漠，定向力、计算力欠合作，语言、行为均无交流。体格检查不配合。智力评定不能完成。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。额纹及鼻唇沟对称，余脑神经体格检查欠合作。四肢可见自主活动，肌张力正常，腱反射（++），病理征未引出，脑膜刺激征阴性。既往糖尿病20年，高血压5年，30余年前有被狗咬伤史，24 h内行狂犬疫苗接种，4年前再次被狗咬伤，24 h左右行狂犬疫苗接种，否认肝炎、结核等病史。
入院后完善辅助检查。血常规：中性粒细胞0.777%，淋巴细胞0.186%，嗜酸性粒细胞0.001%，血红蛋白111 g/L，血小板计数110×109/L；尿常规：葡萄糖（++），尿蛋白（+）；大便培养：菌群失调，有酵母样真菌生长；红细胞沉降率为22 mm/h。血生化、凝血常规、便常规、甲状腺功能4项、术前4项、自身抗体、风湿4项、抗角质蛋白抗体、男性肿瘤全项、真菌D-葡聚糖、病毒系列均为阴性。脑脊液IgG合成率12.3 mg/d（-9.9～3.3 mg/d），血清及脑脊液寡克隆区带阴性，抗MOG抗体IgG阴性，脑脊液蛋白1.1 g/L。脑脊液细胞学示：脑脊液可见12个淋巴细胞，13个单核细胞，3个嗜中性粒细胞。脑脊液二代测序检测阴性。头颅MRI示：双侧大脑半球多发异常信号，弥散受限，符合脱髓鞘病变表现，感染继发？结合临床检查结果（图4-2-1），不排除脱髓鞘病变。认知筛查：认知异常（欠合作），简易智力状态检查量表（MMSE）8分，蒙特利尔认知评估量表（MoCA）2分，画钟检测0分。脑电图示中度异常，基本节律9 Hz，各导联混有大量中高幅3～7 Hz慢波及较多低幅18～28 Hz快波，尤以前头部导联为著。
立体定向脑活检病理报告：少许脑白质组织，伴局灶髓鞘脱失、散在的泡沫细胞聚集及显著的胶质细胞增生、微囊变，可见多量的肥胖型星形细胞，免疫组化（NF）染色显示病变区轴索保留，未见明确血管周淋巴套袖形成，结合病史、影像学、特殊染色及免疫组化等不排除脱髓鞘病变（非活动期）。特殊Luxol Fast Blue染色：局灶髓鞘脱失。免疫组化结果：CD68（+），GFAP（+），IDH1（-），NeuN（-），NF（+），Ki-67（+1%），MAP-2（-），Olig-2（少许+），IDH-1（-），ATRX（+），p53（-），MGMT（+），抗酸病理（-）。
图4-2-1 临床检查结果
1A、1B、1C：侧脑室旁MS病灶呈圆形或椭圆形，中心区为圆核状长T1、长T2、低FLAIR信号，核的外周环以稍长T1、稍长T2、高FLAIR信号为主，称为“膏药征”或“融冰征”；2A、2B、2C：侧脑室旁多发圆形或类圆形病灶，有些已融合，有些病灶DWI上中心呈低信号，其ADC值升高，外周为环形的高信号，其ADC值相对减低，考虑为急性期，有些病灶DWI上外周环形高信号边界稍模糊。
给予患者甲泼尼龙琥珀酸钠冲击，丙种球蛋白，吗替麦考酚酯，鞘内注射氨甲蝶呤。治疗4个月后复查，MRI显示颅内脑质多发异常信号，较前病变范围程度明显减轻（图4-2-2）。患者认知明显提高，MMSE 17分（治疗前8分），MoCA 13分（治疗前2分），画钟检测0分（治疗前0分）。患者能主动讲笑话，可进行简单的生活自理，可简单购物等。
图4-2-2 患者治疗4个月后随访MRI结果
脑室旁、皮层及皮层下病灶明显减少，D图增强MRI已无强化。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者中年男性，急性起病，主要表现为认知障碍，头颅MRI呈空间多发性病变，图4-2-2-C证实时间多发性，脑脊液IgG鞘内合成增高，脑组织病理提示脱髓鞘病变。
2.疾病临床表现
绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。由于MS患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样，主要特点如下。
（1）肢体无力。最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。
（2）感觉异常。浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感，尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。
（3）眼部症状。常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征。
（4）共济失调。30%～40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征（眼震、意向性震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期MS患者。
（5）发性症状。指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、虑或维持体某种姿势可诱发，是MS比较特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的MS发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。
（6）精神症状。在MS患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智力低下、重复言语、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、注意力损害。
（7）其他症状。膀胱功能障碍是MS患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性MS患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。
（8）临床孤立综合征（CIS）。CIS定义为因首次发生的中枢神经系统脱髓鞘事件所导致的一组临床综合征，临床上既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个解剖部位受累后的症状和体征（通常不包括脑干脑炎以外的其他脑炎），亦可出现多部位同时受累的复合临床表现。常见的有视力下降、肢体麻木、肢体无力、大小便障碍等；病灶特点表现为时间上的孤立；且临床症状持续24 h以上。
（9）身体免疫性疾病MS尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。MS合并其他自身免疫性疾病是机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。
（二）辅助检查
1.脑脊液（CSF）检查
（1）CSF单个核细胞数：轻度增高或正常，一般在15×106/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50×106/L，约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。
（2）IgG鞘内合成检测：CSF-IgG指数是IgG鞘内合成的定量指标，70%以上MS患者增高。CSF-IgG寡克隆区带（OB）是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如，且OB检测需要用等电聚焦法检测方视为有效，才支持MS诊断。
2.诱发电位检查
包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP）等，50%～90%的MS患者可有一项或多项异常。
3.MRI检查
MRI检查可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及肼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部，视神经可见水肿、增粗；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。
4.脑组织病理检查
中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块为MS的特征性病理改变，多发于侧脑室周围、脊髓、视神经的白质。镜下急性期可有病灶充血水肿，以淋巴细胞为主，病灶内大多数髓鞘可被破坏，伴或不伴轴索损伤。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者发病年龄和临床表现。
（2）结合辅助检查：头颅MRI符合DIS和DIT，脑脊液IgG鞘内合成增高。
（3）脑组织病理提示脱髓鞘病变。
2.诊断步骤
（1）年龄、起病形式、临床表现和病程发展。
（2）实验室及影像学检查。
（3）排除其他病因。
3.定位定性诊断
（1）定位：脑室旁，皮层及皮层下。
（2）定性：炎性脱髓鞘疾病。(https://www.daowen.com)
（3）诊断：MS，高血压，糖尿病。
（四）鉴别诊断
1.原发性中枢神经系统淋巴瘤
原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见的恶性淋巴瘤，占原发性颅内肿瘤的2%，占非霍奇金淋巴瘤的1%，其中以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见，好发于免疫缺陷患者，典型原发性中枢神经系统淋巴瘤多发生于幕上脑深部、邻近脑室，表现为单发或多发病变，形态可规则，T1 WI呈等或稍低信号，T2WI及T2FLAIR呈等或稍低信号；增强扫描时因为血脑屏障破坏而表现为均匀环形强化，典型病例可出现“握拳样”“团块状”强化，可见“尖角征”等特征性改变。激素治疗可使肿瘤缩小，症状减缓，且效果明显。
2.多发结核瘤
结核性脑膜炎通常会侵犯蛛网膜或者软脑膜，当侵犯脑实质时可出现结核瘤，常见的起病表现为头痛、发热、恶心、呕吐、意识障碍等，伴有脑膜刺激征，CSF呈混杂细胞学反应，MRI上也可出现多发环靶征样结节或病灶，T2环靶征的形成，由内向外：高-低-高-低（液化坏死-干酪-炎性肉芽-纤维组织）。而病灶多位于脑内灰白质交界处和基底节区，少数位于颅底，分布特点符合经动脉的血源性播散。
3.进行性多灶性白质脑病
进行性多灶性白质脑病是一种进行性亚急性脱髓鞘疾病，因JC病毒激活而导致局灶性或多灶性神经功能缺损，一般发生于细胞免疫反应缺陷患者。MRI表现为T2/FLAIR高信号，主要累及皮层下及脑室旁白质，额顶叶为著，有较轻的占位效应。病理特征：重度脱髓鞘并见肿胀的少突胶质细胞，伴或不伴广泛或局限性血管周围明显的炎性反应浸润。
4.同心圆硬化
同心圆硬化又称Balo病，是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，具有特异性病理改变，即病灶内脱髓鞘带与部分保留髓鞘，故称为同心圆硬化。头颅MRI具有典型的特征性改变：在白质区可见洋葱头样或树木年轮样黑白相间类圆形病灶，脱髓鞘区在T1WI上呈低信号环，在T2WI及FLAIR上呈高信号，正常髓鞘区在T1 WI、T2WI及FLAIR上。病理检查提示髓鞘保留区与髓鞘丢失区交替出现，脱髓鞘带中可见小血管周围淋巴细胞浸润并形成血管套。
5.急性播散性脑脊髓炎（ADEM）
ADEM是广泛累及脑和脊髓白质的急性炎症性脱髓鞘疾病，通常发生在感染后、出疹后或疫苗接种后，常起病急，病情危重，合并脑病。其病理特征为多灶性、弥散性髓鞘脱失，病灶多围绕在静脉周围，血管周围有炎性细胞浸润形成血管套袖。临床上常与首次发作的急性MS难以区分，有文献表明，从病理角度考虑，静脉周围脱髓鞘常考虑ADEM，而融合性脱髓鞘常考虑MS。
6.视神经脊髓炎谱系病（NMOSD）
MS和NMOSD同属于中枢神经炎性脱髓鞘疾病，两种疾病的临床表现也有很多相似之处。2004年以前，NMOSD一直被作为MS的亚型，直到2004年水通道蛋白抗体的发现，两个疾病才被区分开。MS患者有单眼或双眼视力下降或视野缺损，但急性期后视力和视野功能恢复比NMOSD的患者要好；与NMOSD患者相比，MS患者的脊髓病灶要小于NMOSD，病变节段大多少于2个脊髓节段，病灶往往偏于脊髓的一侧，脊髓少有水肿及增粗的表现，所以MS脊髓受累的相关症状要轻于NMOSD。
【治疗】
MS的治疗主要分为急性期治疗、缓解期治疗（修饰治疗）、对症治疗和康复治疗。
1.急性期治疗
MS的急性期治疗以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为治疗目标。
（1）糖皮质激素。
治疗原则：大剂量、短疗程。成人从每天1g开始，共3～5 d。如临床神经功能缺损明显恢复，可直接停用；如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙60～80 mg，1次/d，每2d减5～10 mg，直至减停，原则上总疗程不超过3～4周。治疗过程中应常规补钙、补钾、抑酸护胃等预防不良反应。
（2）血浆置换。
血浆置换为二线治疗。急性重症或对激素治疗无效者可于起病2～3周内应用5～7 d的血浆置换。
（3）免疫球蛋白（IVIG）。
IVIG一般不作为首选药，仅用于妊娠或哺乳期妇女不能应用激素治疗的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。推荐用法为：静脉滴注0.4g/（kg·d），连续5d为1个疗程。
2.缓解期治疗
MS缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用免疫修饰（DMT）治疗。
（1）注射用重组人β-lb干扰素。
注射用重组人β-1b干扰素为DMT中的一线治疗药物，可减少CIS和RR-MS患者临床复发和MRI病灶活动，改善RR-MS患者残疾程度。治疗原则：早期、序贯、长期。推荐用法：推荐剂量为250μg，皮下注射，隔日1次。起始剂量为62.5μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2次后，增加62.5μg，直至推荐剂量。应注意预防注射部位皮肤局部坏死、流感样症状、白细胞减少等不良反应。
（2）特立氟胺。
特立氟胺为一线DMT口服治疗药物，也是目前国内上市的唯一的DMT口服药物。特立氟胺可有效降低CIS患者转化为临床确诊的MS（CDMS）的风险，降低复发或新发MRI病灶的风险。治疗原则：早期、长期。推荐用法：我国CIS患者推荐14 mg，口服，1次/d。常见不良反应为腹泻、呕吐、转氨酶升高。
（3）米托蒽醌。
米托蒽醌为第一个被美国FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。推荐用法：8～12 mg/m2，静脉注射，每3个月1次，疗程不宜超过2年。米托蒽醌可以减少RR-MS患者的复发率，延缓RR-MS、SP-MS和PR-MS患者的疾病进展，其主要不良反应为心脏毒性和白血病。
（4）单克隆抗体。
①那他珠单抗：可明显减少残疾进展风险和MRI病灶数量，其主要风险为可导致进行性多灶性白质脑病（PML）。②阿仑珠单抗：已确诊的复发型MS患者（RR-MS和有复发的SP-MS患者）可给予阿仑珠单抗治疗。其主要不良反应为输液反应、感染和自身免疫性疾病。除上述2种单克隆抗体，尚有达利珠单抗和奥瑞珠单抗等单克隆抗体。
3.对症治疗
在MS的发病过程中，常有肢体麻木、疼痛、乏力、焦虑及抑郁等症状，需要对症治疗。①痛性痉挛：最为常见，可加用卡马西平、替扎尼定、加巴喷丁、巴氯芬等药物治疗。②慢性疼痛、感觉异常等：可加用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁类药物（NaSSA）治疗。③焦虑、抑郁：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、SNRI、NaSSA类药物及心理治疗。④乏力、疲劳：可加用莫达非尼、金刚烷胺治疗。⑤震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物治疗。⑥膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。⑦性功能障碍：可应用改善性功能药物等治疗。⑧认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制剂等治疗。
【预后】
急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难以预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、单病灶起病、临床表现视觉或感觉障碍、最初2～5年的低复发率等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20～30年，但少数可于数年内死亡。
【病因及发病机制】
1.病毒感染与自身免疫反应
MS病因及发病机制迄今不明，MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染有关，曾高度怀疑一些病毒如EB病毒、人类疱疹病毒6型、麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒I型，但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。
目前的资料支持MS是自身免疫性疾病。MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白（MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。
分子模拟学说认为患者感染的病毒可能与MBP或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP、MOG等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测外界病原体感染机体后体内激活T细胞并生成相应抗体，在攻击外界病原体的同时，其可与神经髓鞘多肽片段发生交叉免疫反应从而导致脱髓鞘病变。
2.遗传因素
MS有明显的家族遗传倾向，子代可同时患病，约15%的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群高12～15倍。MS遗传易感性可能受多数微效基因的相互作用影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点相关。
3.环境因素
MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道越远发病率越高，南北半球皆然。这提示日照减少和维生素D缺乏可能会增加患MS的风险。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区。
【病理】
MS病理特点为炎性脱髓鞘，进展阶段主要病理为神经元变性。病理可见中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性神经胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、视神经、脊髓、脑干和小脑。脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径为1～20 mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角最多见。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。
【健康管理】
我国MS患者普遍确诊周期长，47%的患者不能被立即确诊，38%的患者被误诊为其他疾病。MS好发于20～40岁的中青年人群，年轻女性更多见，要警惕的症状有肢体无力、视力障碍、感觉异常、共济失调、疲乏、认知损害、膀胱或直肠功能障碍等。
MS是终身性疾病，但就像高血压、糖尿病等慢性病一样，只要通过长期的正确治疗，患者仍能有效控制病情复发率和进展，回归正常的生活。除了长期服药、定期复诊、注意药物相关副作用之外，在生活上还要积极康复锻炼，避免温度过高的热水澡或强烈阳光下的高温暴晒，保持心情愉快、作息规律、适当运动、补充维生素D等。