髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病
【概述】
抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein-IgG，MOG-IgG）相关疾病（MOG-IgG associated disorders，MOGAD）是近年来提出的一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。目前研究认为，MOG-IgG可能是MOGAD的致病性抗体，MOGAD是不同于MS和NMOSD的独立疾病谱。MOGAD在儿童发病率较高，性别差异不明显。MOGAD可为单相或复发病程，主要症状包括ON、脑膜脑炎、脑干脑炎和脊髓炎等。糖皮质激素治疗MOGAD有效，但患者常出现激素依赖而反复发作。多数MOGAD患者预后良好，部分遗留残疾。
目前尚无一种特发性炎性脱髓鞘疾病可囊括MOGAD的所有表现，仅从临床症状上来看，MOGAD既可符合非典型MS、AQP4-IgG阴性NMOSD、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）的诊断标准，又可表现为局限性的ON和横贯性脊髓炎（transverse myelitis，TM）。国内外学者对MOGAD的系列研究发现，MOGAD具有区别于其他炎性脱髓鞘疾病的临床特征，且MOG-IgG滴度与MOGAD病情严重程度相关。
MOGAD男女发病比例为1∶1～1∶2。起病前可有感染或疫苗接种等诱因，诱因出现后4d至4周内发病。MOGAD可呈单相或复发病程，复发者可出现频繁发作。MOGAD病灶可广泛累及CNS，临床表现多样，包括ON、脑膜脑炎、脑干脑炎、脊髓炎等，可为单一症状或以上症状的多种组合，这些症状的确认需要相应的影像学支持。
【典型病例】
患者女性，15岁，学生。因“右眼视力下降伴头痛、肢体麻木2个月，左眼视力下降2周”入院。入院2个月前无明显诱因右眼视力下降，表现为颞侧视物遮挡，无明显眼痛，同时出现右侧头部剧烈头痛，口服布洛芬缓释胶囊后短时间缓解，但仍有间断反复头痛发作，其后出现左下肢麻木及虫噬异物感，伴一过性发热，体温最高37.5℃，伴喷射样呕吐胃内容物1次；于当地医院行甘露醇对症治疗后头痛、呕吐逐渐缓解。右眼视力下降急性加重，最差视力至光感水平，并再次出现一过性发热，体温最高38.2℃，伴上腹部及肩背部痛觉过敏，仍有左下肢麻木及虫噬感。
患者于外院住院治疗，做MRI检查（图4-2-8）及腰穿显示：脑脊液蛋白偏高，氯化物及糖正常，细胞学示淋巴细胞及中性粒细胞为主的炎症，诊断为“病毒性脑膜脑炎”。予阿昔洛韦（0.5 mg/次，21 d）和小剂量地塞米松（10 mg/次，7 d；5 mg/次，7d）治疗，出院时自觉上述症状完全缓解。入院4周前（外院出院第3d）再次出现右眼视力下降，迅速达峰至眼前手动，伴转眼痛，于当地医院接受阿昔洛韦、阿糖胞苷治疗（持续3周）。入院2周前出现左眼视力下降，2d达峰至眼前光感，于当地医院接受口服甲泼尼龙治疗（12 mg/次，1次/d，11 d），自觉双眼视力逐渐改善。既往体健，否认相关家族史。
入院查体。视力：右眼1m指数，左眼10 cm手动。双侧瞳孔对光反射存在，左侧相对性传入性瞳孔障碍（+）。Humphrey视野：右眼视野无法检查，左眼鼻侧及颞上3/4视野缺损。眼底：双侧视盘边界不清（图4-2-9）。余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查：血人抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白1∶100（++）（CBA法），血AQP4-Ab、MBP-Ab、Ig G4-Ab（-）；脑脊液AQP4-Ab及神经系统副肿瘤综合征相关抗体（-），寡克隆区带（-）；血常规及系统性自身免疫病相关指标等未见明显异常；入院后腰穿测压正常，脑脊液实验室检查示脱落细胞学检查（脑脊液）、常规、生化、革兰染色、抗酸染色、新型隐球菌荚膜抗原测定、结核分枝杆菌鉴定、24 h Ig G鞘内合成率测定、病毒五项（弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒1型及2型Ig G及Ig M）未见明显异常。矫正视力：右眼1 m指数，左眼前指数；光学相干断层扫描检查：左眼视盘轻度水肿；视觉电生理检查：P-VEP双侧波形未引出；F-VEP双侧各波P100潜伏期均中度延长，波幅在正常范围。脑MRI示：左侧侧脑室体旁、基底节区、视束走行区、左侧额叶皮层下白质区炎性脱髓鞘病变，右侧额叶皮层下白质区腔隙性软化灶，右侧视神经、视交叉右侧及左侧视神经眶内段多发异常信号伴强化。颈椎MRI示：C3—C7椎体水平脊髓可见线样略长T2信号影，增强扫描可见异常强化影（图4-2-10）
图4-2-8 入院前2个月颅脑MRI
图4-2-9 彩色眼底照相
图4-2-10 MRI
A、B：脑MRI多发脱髓鞘病灶；C：C3—C7颈髓线样长T2影。
根据实验室检查及影像学检查结果，考虑为MOG抗体病。行静脉滴注人丙种球蛋白0.4 g/（kg·d），连续应用5d后，行激素大剂量冲击治疗及序贯减量治疗（1000 mg/d静脉滴注共3 d，500 mg/d静脉滴注共3d，后改为口服甲泼尼龙44 mg/d，2个月后减至12 mg时门诊随诊；配合补钙、补钾及保护胃黏膜治疗。出院2个月，双眼视力明显改善至右眼0.8，左眼0.6，无肢体麻木，仍在继续随访中。
【诊断思路】
（一）病例特点及疾病临床表现
1.病例特点
患者青少年女性，急性起病，缓解、复发性病程，表现为双眼先后视力下降均迅速达峰、双上肢痛觉过敏、左下肢麻木，伴发热；MRI示颅内多发脱髓鞘病灶；C3—C7颈髓线样长T2影；眼底照相示双侧视神经盘水肿，盘周出血；血人抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白1∶100（++）。
2.疾病临床表现
MOGAD临床表现存在年龄相关性特征，儿童多表现为ADEM样表型（ADEM、ADEM相关性ON、多时相ADEM和脑炎），而成人多表现为视神经-脊髓表型（ON、脊髓炎）和脑干脑炎。
（1）ON。ON是MOGAD最常见的临床分型，在成年患者中视神经累及率可高达90%。男女发病比例波动于1∶2.8～1∶0.8之间。MOGAD相关的ON（MOGAD-ON）患者常诉有比较明显的眼痛或眼球转动痛，常合并眼眶痛；急性期出现单眼或双眼视力急剧下降、视野缺损、色觉改变以及对比敏感度下降。发病部位可累及双侧视神经，特别是视神经前段，导致视乳头水肿多见（90%）。MOGAD-ON常合并眼眶结缔组织受累，导致视神经周围炎。另外，MOGAD患者视神经本身水肿明显。而在其他类型ON，如MS、NMOSD相关的ON，视神经水肿轻，且极少出现眼眶结缔组织受累。MOGAD-ON的另一特点是复发率高，复发周期短，所以在复发性ON中MOG-IgG阳性更常见。研究显示，MOGAD中ON复发率最高（64%），其次为脊髓炎（50%），同时伴有ON和脊髓炎的MOGAD最低（41%），儿童患者复发率低于青年，MOGAD-ON的视功能预后较好。
（2）脑膜脑炎。除脑部局灶性定位症状外，意识障碍、认知障碍、行为改变或癫痫发作是MO-GAD的常见脑部症状，可伴随脑膜炎症状。国内研究结果显示，MOGAD出现癫痫的比例达10.3%～24.0%，部分以癫痫为首发症状，或在病程中出现。12%的MOGAD患者出现不同程度的脑膜受累表现，包括头痛、恶心、呕吐和脑膜刺激征等。存在脑膜炎表现的MOGAD常合并颅内压升高，脑脊液白细胞可超过100×106/L，并伴随CSF总蛋白水平上升。出现脑膜脑炎的MOGAD患者脑电图可有慢波表现。
（3）脑干脑炎。30%的MOGAD可出现脑干脑炎表现。MOGAD脑干脑炎的症状包括呼吸功能衰竭、顽固性恶心和呕吐、构音障碍、吞咽困难、动眼神经麻痹和复视、眼球震颤、核间性眼肌麻痹、面神经麻痹、三叉神经感觉迟钝、眩晕、听力丧失、平衡障碍等。同样，脑干脑炎必须有提示脱髓鞘病变的影像学证据。
（4）脊髓炎。MOGAD出现脊髓炎者占20%～30%。MOGAD脊髓炎可为长节段性TM，也可见短节段脊髓炎，可出现肢体乏力、感觉障碍和大小便障碍等自主功能症状。国外研究结果显示，MOGAD脊髓炎累及腰髓和圆锥常见。脊髓炎后可残留括约肌和（或）勃起障碍。
（5）其他。已有MOGAD炎性脱髓鞘假瘤表现的报道。根据假瘤累及部位，患者可出现多种不同的临床表现。脑活组织检查显示，此型患者可有T细胞、巨噬细胞浸润和补体介导的脱髓鞘等病理改变。
（二）辅助检查
1.实验室检查
（1）MOG-IgG检测。MOG-IgG是MOGAD的诊断生物学标志物。所有特发性炎性脱髓鞘患者血清和（或）CSF MOG-IgG阳性率约为6%。因MOG-IgG在外周血产生，故血清是首选的检测样品，CSF检测仅提供补充信息。
血清MOG-IgG滴度与疾病活动性相关，在疾病急性期其滴度高于缓解期；此外，血清MOG-IgG滴度也与治疗状态相关，患者经免疫抑制或血浆置换治疗后其滴度下降。部分MOGAD患者为单相病程，MOG-IgG可于症状恢复后消失。因此，对于临床高度怀疑MOGAD而MOG-IgG检测为阴性患者，建议在急性发作期、未治疗的间隔期或血浆置换治疗后1～3个月重新检测。
血清MOG-IgG滴度水平变化与临床病程相关。MOG-IgG持续阳性的MOGAD患者更可能出现复发性病程，而MOG抗体滴度下降与单相病程相关。免疫调节治疗期间血清MOG-IgG可转化为阴性。因此，建议MOGAD患者发病后6个月和1年后复查MOG-IgG，以指导治疗。
（2）CSF检查。MOGAD患者CSF常规检查指标可正常，50%患者CSF中白细胞计数＞5×106/L。CSF蛋白水平也可升高。10%的MOGAD患者IgG寡克隆区带阳性。
2.影像学检查方法
（1）视神经MRI。累及前部多见，包括视盘；长节段病灶多见，长度20 mm左右；视神经增粗明显，边缘模糊，明显和均匀强化；双侧多见。
（2）头颅MRI。病灶分布不如MS具有特异性，两侧脑室旁白质区病灶多见，皮层、丘脑、海马病灶在MOGAD具有相对特异性，病灶亦可见于胼胝体、内囊和脑干、小脑。多发病灶常见，病灶绝大多数呈现斑片状。大病灶可类似于脱髓鞘假瘤样，中、小病灶一般数目不多。病灶可有或无强化，脑病或癫痫患者有时可出现软脑膜强化。
（3）脊髓MRI。可出现长节段及短节段病灶，短节段病灶相对多见，横断面病灶可见于脊髓中央或周边，呈斑片状。脊髓病灶累及腰髓和圆锥常见。
3.眼科检查
（1）眼底检查。MOGAD急性期可发现显著视乳头水肿/乳头炎/视盘肿胀，而视盘表现正常的球后ON型比较少见。水肿发展迅速且严重的患者会出现视盘线状出血表现。随病程进展，水肿消退，大多数患者可观察到视盘苍白或视神经萎缩，视神经纤维厚度变薄明显。
（2）视野。MOGAD患者急性期视野缩小，如治疗及时，多视力恢复较好，甚至完全无视野损伤。但重症及治疗不及时的患者会有视野残余损伤。
（3）视觉诱发电位。急性发作期由于受ON的影响，VEP表现明显，P100波潜伏期延迟，振幅降低程度与视神经受累的严重程度相关。
（4）光学相干断层扫描。虽然MOGAD-ON的视功能转归明显优于NMOSD-ON，然而两者在视神经结构损伤方面却无显著差异，MOGAD-ON患者急性发作后视盘周围视网膜神经纤维层（peripapillary retinal nerve fiber layer，pRNFL）及视网膜节细胞-内丛状层复合体带（ganglion cell/inner plexiform，GCIP）出现明显变薄。此外，由于MOGAD-ON的复发率更高，随着复发次数的增加，pRNFL有变薄趋势。值得注意的是，MOGAD-ON存在隐匿性视神经萎缩现象，即患者无视功能恶化主诉，甚至视野也维持正常，然而在常规复诊中却检测出视神经纤维层变薄。这一现象在NMOSD-ON患者中未见报道。
（三）诊断依据、诊断步骤与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）患者发病年龄、临床表现和缓解、复发性病程。(https://www.daowen.com)
（2）结合辅助检查：头颅和脊髓MRI符合炎性脱髓鞘病变；眼底照相示双侧视神经盘水肿，盘周出血；血人抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白1∶100（++）。
2.诊断步骤
（1）发病年龄和临床表现：视神经炎、脊髓炎、脑炎或脑膜脑炎、脑干脑炎。
（2）与CNS脱髓鞘相关的MRI或电生理（孤立性ON患者的VEP）检查结果。
（3）血清MOG-IgG阳性。
（4）排除其他诊断。
3.定位定性诊断
（1）定位：视神经、脑膜、脑实质、脊髓。
（2）定性：炎性脱髓鞘性疾病。
（3）诊断：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病。
（四）鉴别诊断
MOGAD主要与常见的特发性炎性脱髓鞘疾病如MS和NMOSD进行重点鉴别（表4-2-2）
表4-2-2 NMOSD与MS和MOGAD的鉴别诊断
【治疗】
（一）急性期治疗
主要药物及疗法包括激素、静脉注射大剂量免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（plasma exchange，PE）
1.激素
激素治疗有助于急性期MOGAD患者的神经功能恢复，推荐用法为大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量维持。成人甲泼尼龙1g静脉注射，1次/d，共3～5 d；逐渐减量，改为泼尼松60 mg口服，1次/d；递减至中等剂量30～40 mg/d时，依据免疫抑制剂起效快慢与之衔接，逐步放缓减量速度，如每2周递减5 mg，至10～15 mg口服，1次/d，长期维持，一般维持6个月至1年。需要注意部分MOGAD患者对激素依赖，减量过程中可出现病情再次加重。对这部分患者激素减量要慢，并可与免疫抑制剂联合使用。
2.IVIG
对大剂量激素冲击治疗疗效差的MOGAD患者，可试用IVIG治疗，剂量为0.4g/（kg·d），连续用5d为1个疗程。
3.PE
PE可能是激素和IVIG治疗失败后的一个选择。小样本研究显示，对激素治疗无效的MOGAD患者行PE后显示较良好的预后，但一些患者神经功能仅部分恢复。建议行PE治疗5～7次，每次置换血浆1～2 L。临床应避免PE与IVIG同时使用。
（二）缓解期治疗
对于已出现复发的MOGAD患者应进行缓解期预防复发的治疗，对初次发作的MOGAD患者是否需要长期免疫调节治疗有待进一步观察，须根据患者受累部位、病情轻重、MOG-IgG滴度和阳性持续时间等综合评估。不同免疫药物，包括小剂量激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗和氨甲蝶呤等，可能会降低MOGAD患者的复发风险，特别是当治疗持续3个月以上时。但对MS有效的疾病修正治疗药物，如干扰素-β、醋酸格拉替雷和那他珠单抗等可能对MOGAD无效。
1.小剂量激素维持治疗
10～15 mg/d的泼尼松（或相等当量的其他口服激素）。治疗时间少于3个月的患者复发概率是治疗时间更长患者的2倍，因此建议小剂量激素维持治疗应超过6个月。
2.硫唑嘌呤
按体质量2～3mg/（kg·d）单用或联合口服泼尼松［按体质量0.75mg/（kg·d）］。一般于硫唑嘌呤起效后（4～5个月）将泼尼松渐减量至小剂量以长期维持。
3.吗替麦考酚酯
1～1.5 g/d口服，由于吗替麦考酚酯需要数个月才能充分起效，因此联合使用的泼尼松需要缓慢减量。
4.利妥昔单抗
按体表面积375 mg/m2计算剂量，第1d及第15 d分别静脉注射。大部分患者利妥昔单抗治疗后B淋巴细胞消减可维持6个月，若B淋巴细胞再募集，可进行第2疗程治疗。
5.氨甲蝶呤
15 mg/周单用或与小剂量激素合用，适用于不能耐受硫唑嘌呤副作用及经济条件有限的患者。
【预后】
尽管早期报道MOGAD常为单相病程，预后相对理想。近期有研究结果表明，MOGAD有相当比例的患者有复发倾向，血清MOG-IgG滴度在复发期较缓解期增高。较大样本研究结果显示，80%的患者呈多相病程，62.2%的患者首次发作后完全恢复，40.6%在随后发作中完全恢复，而在第5次复发时这一比例降低至26.4%。71%的患者需要应用免疫抑制剂干预治疗。此外有研究发现，高滴度MOG-IgG及抗体持续阳性的患者更易出现病情反复。由于治疗失败及复发可导致急剧的神经功能障碍，因此部分患者不仅需要急性期治疗，更需要以预防复发为目的的长程治疗。长程治疗药物包括激素、免疫抑制剂和生物制剂等。
【病因及发病机制】
MOGAD的发病机制尚不明确，目前研究认为，其是一种由细胞黏附分子参与调节寡聚细胞微管稳定性及补体介导的级联免疫反应。大部分研究认为，识别MOG抗原的特异性B细胞可能存在于外周血，但由于骨髓中缺乏MOG抗原表达，使MOG特异性未成熟B细胞处于无反应状态，同时由于缺乏相应的辅助T细胞（Th细胞）辅助作用，识别MOG特异性B细胞不能活化，而仅在外周血中增殖。当嗜神经病毒感染机体时，血-脑屏障被破坏，MOG抗原漏入外周，激活
细胞，对MOG特异性B细胞募集和激活增加，产生大量MOG-IgG；同时促炎T细胞进入中枢，募集MOG特异性B细胞流入中枢，产生相应抗体。在一些体外实验中已证实MOG-IgG可以通过补体和抗体途径介导细胞杀伤作用。而
细胞在一些细胞因子诱导下分化为Thl、Th17、Th9细胞，分泌TFN-γ、白细胞介素（IL）-12、IL-23、IL-17A等细胞因子，通过趋化因子吸引不同种类免疫细胞，如髓样细胞、巨噬细胞等，诱发炎性级联反应，介导中枢髓鞘脱失。还有研究者在表达识别MOG的特异性T细胞受体的转基因老鼠中可以观察到自发的视神经炎，支持T细胞在MOG抗体病中起重要作用。
【病理】
脱髓鞘病变通常包括以活化的巨噬细胞、小胶质细胞、淋巴细胞为主的免疫细胞浸润，以及不同程度的免疫球蛋白和补体沉积。MOGAD和NMOSD中
细胞多于
细胞，MS中以
细胞为主；MOGAD和NMOSD中可见粒细胞浸润，MS中不常见。
MOG-AD特征性病理改变是伴有MOG显著性髓鞘丢失的ADEM样静脉周围炎性脱髓鞘。这些病理特征明显不同于MS和AQP4抗体阳性的NMOSD，提示MOGAD是一种独立的自身免疫性脱髓鞘疾病。在脑组织活检的病理研究中，与典型的MS相比，MOG-IgG抗体阳性患者的静脉周围融合型白质脱髓鞘及皮质内脱髓鞘病变多见。与NMOSD严重的星形细胞损伤和少突胶质细胞丢失不同的是，在MOGAD相关的脱髓鞘中，少突胶质细胞丢失较少。
【健康管理】
MOGAD典型的发病年龄在20～30岁，但儿童和老年人也可发生。最近的研究表明，男性和女性患病率相同。
MOGAD有多种临床表现。最常见的表现之一类似NMOSD，并伴有复发性视神经炎、横贯性脊髓炎或两者兼有。另一个常见的表现是ADEM，ADEM可表现出典型的脑炎症状，包括意识下降、头痛和行为改变。癫痫发作也可能发生在MOGAD相关的ADEM表现中。其他表现包括脑干综合征和短节段横贯性脊髓炎。通常，老年患者更容易出现视神经炎，而年轻的患者则更容易出现脑脊髓炎。通常我们考虑对具有以下任何临床表现的任何患者进行MOG-IgG检测：ADEM，视神经炎，横贯性脊髓炎，非典型MS的脑或脑干病变患者。
MOG-IgG可能呈单相或复发性疾病。在ADEM表现为主诉症状的情况下，它可能是单相的，尤其是在儿科人群中。持续高水平的MOG抗体滴度更可能预测复发过程，有必要考虑预防复发的免疫抑制治疗。