进行性肌营养不良
【概述】
进行性肌营养不良（progressive muscular dystrophy，PMD）是一组遗传性进行性肌肉变性疾病，可有多种遗传方式，主要为常染色体显性、隐性和X连锁隐性遗传。共同的临床表现为缓慢进行性加重的对称性分布的肌无力和肌萎缩，近端肌受累较远端明显，肌酶不同程度升高，无感觉障碍。电生理检查主要为肌源性损害、神经传导速度正常。肌肉病理改变主要为进行性的肌纤维坏死、再生和肌膜核内移，出现肌细胞萎缩和代偿性增大镶嵌式分布的典型表现。根据遗传方式、基因定位、发病年龄、肌萎缩分布、肌肉假肥大、病程及预后等可分为多种不同的临床类型（表12-1-1）。这些类型中，Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）最常见，其次为Becker型肌营养不良（Becker muscular dystrophy，BMD）、面肩肱型肌营养不良（facio scapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）和肢带型肌营养不良（limb-girdle muscular dystrophy，LGMD）。
表12-1-1 临床常见的进行性肌营养不良
续表
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注：XR为X连锁隐性遗传；AD为常染色体显性遗传；AR为常染色体隐性遗传；LGMD为肢带型肌营养不良。
【典型病例】
患者男性，34岁。因“四肢乏力20余年，活动后胸闷12年，加重半年”就诊。患者20余年前无明显诱因出现四肢乏力，活动后四肢乏力症状加重，休息后可基本缓解，无肌肉疼痛，无晨轻暮重，无呼吸困难，无吞咽困难，无感觉麻木，无皮疹、关节肿痛、口干、眼干。12年前出现活动后胸闷、气促，无明显心前区疼痛，无头晕、头痛、晕厥及意识障碍。查肌酸激酶1295 U/L。心电图可见房性早搏。诊断为心肌炎，予辅酶Q1020 mg/次、3次/d，维生素C0.1 g/次、3次/d治疗近1年，症状改善不明显。半年前患者出现活动后胸闷、气促，症状进行性加重，偶有胸痛，呈压榨样，查肌酸激酶1135 U/L，肌钙蛋白I0.007μg/L，氨基末端脑钠肽前体2372μg/L，诊断为心力衰竭，予辅酶Q1020 mg/次、3次/d，维生素C0.1g/次、3次/d，甘草酸二胺150 mg/次、3次/d，治疗5个月，症状无减轻。既往史、个人史无特殊。家族史：其舅舅幼年时出现肌无力，于20岁左右去世；其外甥有活动后乏力症状。为进一步诊治，于2016年3月收入院。入院体检：体温36.5℃，呼吸21次/min，脉搏85次/min，血压115/75 mmHg；步态正常，全身未见皮疹、技工手；皮肤移动度正常；上肢肌力5级，下肢肌力5-级，腓肠肌未见明显肥大；心脏第二心音亢进，心尖部闻及Ⅱ级收缩期吹风样杂音；肺部和腹部未见明显异常；生理反射正常存在，病理反射未引出；双下肢无水肿。辅助检查：谷丙转氨酶48 U/L，谷氨酸转氨酶44 U/L，乳酸脱氢酶294 U/L，肌酸激酶1243 U/L，肌酸激酶同工酶MB 32 U/L，肌酸激酶同工酶MB（质量）8.4μg/L，肌酐68 μmol/L，尿酸639μmol/L，超敏C反应蛋白3.76 mg/L，红细胞沉降率2 mm/h；白细胞8.45× 109/L，血红蛋白143 g/L，血小板171×109/L；钾4.0 mmol/L，钠141 mmol/L，氯103 mmol/L；IgG 7.64 g/L，IgA 2.56 g/L，IgM 0.73 g/L；白细胞介素-63.6 ng/L，肿瘤坏死因子4.0 ng/L；补体C31.048 g/L，补体C40.19g/L；抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱、狼疮抗凝物、抗中性粒细胞胞质抗体谱、肌炎特异性抗体谱均为阴性。心电图示部分ST-T段改变。心脏超声检查示左心增大，二尖瓣、三尖瓣中度反流，肺动脉高压（轻度），估测肺动脉收缩压41 mmHg。心脏MRI示左心室心肌受累，考虑左心室心肌致密化不全，继发左心室明显扩大、左心功能低下、较多的心肌瘢痕。胸部CT示双肺间质水肿，心影增大，心包及右侧胸腔少量积液，考虑心功能不全。肌电图示肌源性损害。肌肉组织活检病理示，肌束排列较紧密，肌纤维大小不等，部分呈圆形的萎缩肌纤维，偶见肌纤维变性、坏死，偶见肌分裂、肌再生。肌束衣内无结缔组织增生，肌间小血管壁无增厚，未见异常物质沉积，血管周围未见炎性细胞浸润（HE×200）（图12-1-1-A）；部分肌纤维氧化酶分布不均，个别萎缩肌纤维深染A.肌纤维大小不等，部分呈圆形的萎缩肌纤维，偶见肌纤维变性、坏死，偶见肌分裂、肌再生；肌间小血管壁无增厚，未见异常物质沉积，血管周围未见炎性细胞浸润（HE×200）。B.部分肌纤维氧化酶分布不均，个别萎缩肌纤维深染。C.萎缩累及两型肌纤维，Ⅱ型纤维略占优势（ATP酶染色×200）。（图12-1-1-B）；ATP酶染色示萎缩累及两型肌纤维，Ⅱ型纤维略占优势（ATP染色酶×200）（图12-1-1-C）；免疫组化染色示肌纤维膜蛋白α-肌聚糖、β-肌聚糖、γ-肌聚糖、肌营养不良蛋白-C、肌营养不良蛋白-R表达正常；8-肌聚糖、肌营养不良蛋白-N大部分缺失；病理诊断为肌营养不良，建议进一步基因检测。结合其家族史，2016年5月，患者及其家庭主要成员抽血行高通量测序全外显子基因检测，结果显示患者DMD基因有1个半合子突变（c.31+1 G＞C chrX-33229398）。进一步行家系基因测序分析发现，患者母亲、妹妹、女儿在c.31+1位点存在杂合突变，患者父亲、儿子在c.31+1位点无突变，患者外甥在c.31+1位点有1个半合子突变（图12-1-2）。结合病史及以上检查，患者诊断为BMD，予三磷酸腺苷2片/次、3次/d，维生素E1粒/次、3次/d，辅酶Q1020 mg/次、3次/d治疗，随访半年，患者下肢无力症状、活动后胸闷症状无明显加重，神经内科门诊规律随诊。
图12-1-1 患者肌肉组织活检病理结果
图12-1-2 BMD患者家系图
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
患者发病年龄较晚，病情较轻，早期累及近端肌肉，逐渐累及心肌。肌肉组织活检免疫组化示肌营养不良蛋白-N大部分缺失，而肌营养不良蛋白-C、肌营养不良蛋白-R基本正常，基因检测显示DMD基因有1个半合子突变，故诊断为BMD。
2.疾病临床表现
BMD是假肥大型肌营养不良中的一种，X连锁隐性遗传，发病率为DMD的1/10。发病年龄较晚（5～45岁，平均12岁），病情进展缓慢，病程可达25年，病情较DMD轻，骨盆带肌和下肢近端肌肉首先受累，逐渐累及肩胛带肌，有腓肠肌假性肥大。心脏受累较DMD少见，智力发育多正常。
（二）辅助检查
1.生化检测
生化检测以肌酶谱检查为主，主要包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶，其他血清酶如谷氨酸草酰乙酸转氨酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶等在进展期均可轻中度升高。但需要注意在肌病晚期CK水平可降至正常。
2.电生理诊断
肌电图呈典型肌源性损害表现，神经传导速度正常。
3.肌肉活检
常规组织化学染色、免疫组化等发现Dys基因缺失或异常有助于明确诊断。
4.基因检测
Dys基因多为整码缺失突变。
5.其他检查
CT可发现骨骼肌受损范围，MRI可见变性肌肉呈现不同程度的“蚕食现象”；心电图、超声心动图可早期发现心脏受累的程度。
（三）诊断依据与定位定性诊断(https://www.daowen.com)
1.诊断依据
根据患者病史、临床表现、辅助检查等进行综合分析。询问病史时应特别注意患者发病年龄、家族史及是否有其他系统受累表现。
2.定位定性诊断
（1）定位：骨骼肌、心肌。
（2）定性：遗传性进行性肌肉变性疾病。
（3）诊断：BMD。
（四）鉴别诊断
少年型近端脊肌萎缩症。肌电图呈现神经源性损害，病理为神经源性肌萎缩，可资鉴别。另外，需要与DMD相鉴别。
【治疗】
迄今无特效疗法，不同类型肌营养不良病情严重程度相差甚远，应根据实际情况选择不同的对症治疗及支持治疗。
1.药物治疗
三磷酸腺苷、肌苷、肌生注射液、核苷酸和中药等常在临床应用，疗效有待评估。小剂量糖皮质激素有助于延缓DMD患者病情进展，延长独立行走时间；若无禁忌，4～6岁进入平台期时即开始泼尼松0.75mg/（kg·d）的治疗，若不耐受则减至1/3剂量，不能行走患者应降为0.3～0.6 mg/（kg·d）的剂量；出现体重增加、库欣病样外观、行为异常及胃肠道障碍的不良反应应减量。别嘌醇可使DMD临床症状不同程度改善、CK水平下降，可能与防止供肌肉收缩的高能化合物分解有关，年龄小者疗效好，白细胞＜3×109/L应停药。
2.并发症治疗
病程早期可应用无创性呼吸支持，晚期则须气管切开辅助通气。另外须注意心脏受累的早期识别及治疗。
3.物理疗法和康复治疗
避免长期卧床，鼓励患者尽可能从事日常活动，可延缓脊柱侧凸形成，保持健康心态。早期进行踝关节挛缩的矫正，如已形成肌挛缩，筋膜切开术和拉长肌腱可能有效。
4.基因治疗
外显子跳跃治疗有望成为DMD患者的有效治疗手段，采用反义寡核苷酸干扰以恢复阅读框，表达缩短但具有功能的Dys基因。干细胞移植存有争议，需要进一步研究观察。
【预后】
DMD患者20岁多因呼吸衰竭或心力衰竭死亡，LGMD2C-F患者也预后不佳。FSHD、BMD、眼型、眼咽型和远端型肌营养不良症患者预后较好，部分患者可接近正常寿命。
【病因及发病机制】
本类疾病的病因及发病机制复杂，遗传因素或病理基因引起一系列酶及生化改变在发病中起主导作用。另外，还有学者提出细胞膜学说等。不同类型、不同亚型的分子机制不断被阐明，目前基因变异导致蛋白功能缺陷致病主要有以下几个方面。
1.肌膜蛋白缺陷
如DMD/BMD的抗肌萎缩蛋白（dystrophin，Dys）缺陷，LGMD2C-F型的肌聚糖蛋白（sarcoglycan）缺陷、LGMD1-C的陷窝蛋白（caveolin-3）缺陷、LGMD2B与Miyoshi肌病的Dysferlin蛋白缺陷、LGMD 1 B的核纤蛋白（lamin）缺陷、先天性肌营养不良的整合素蛋白等。
2.核蛋白缺陷
如Emery-Dreifuss肌营养不良的emerin蛋白。
3.肌原纤维与细胞骨架蛋白缺陷
LGMD1A的肌缩素蛋白、LGMD2J的肌联蛋白和肌原纤维肌病等。
【病理】
基本病变是肌纤维坏死、再生和肌膜核内移，出现肌细胞萎缩与代偿性增大镶嵌分布的典型表现，随病情进展，肌细胞大小差异不断增加。肥大肌细胞横纹消失，光镜下呈玻璃样变，坏死肌细胞空泡增多，出现絮样变性、颗粒变性、吞噬现象等，肌细胞间质内可见大量脂肪和结缔组织增生。不合并脊髓神经元、神经根轴索及周围神经的改变。肌纤维间炎症反应是FSHD组织学改变特征，多为单核细胞浸润；核内移在强直性肌营养不良中尤为突出，还可见核链形成及肌浆块；多数远端型肌营养不良和眼咽肌肌营养不良可见镶边空泡，免疫组化染色可发现DMD/BMD患者肌细胞膜上抗肌萎缩蛋白表达缺失或减少；LGMD患者肌聚糖蛋白或钙依赖型蛋白酶呈阴性反应。
【健康管理】
本病的预防主要是检出携带者和进行产前诊断。应用基因诊断方法检出病变基因携带者，并对已妊娠的基因携带者进行产前基因检测，如发现患者应早期人工流产。
（李润楠 郝永岗）