肌强直性肌病
【概述】
肌强直是肌肉松弛障碍的病态表现，表现为骨骼肌在随意收缩或受物理刺激后不易立刻放松，肌电图示高频放电现象。
强直性肌营养不良（myotonic dystrophy，DM）是以肌强直现象和肌肉进行性无力、萎缩为特点的多系统受累的常染色体显性遗传病，是成年起病的最常见肌营养不良类型。除肌肉受累外，常伴有早发白内障、心律失常、糖尿病、额秃、多汗、性功能障碍、认知和情感障碍等表现。根据致病基因分为DM1型和DM2型。DM1型根据临床表型可分为成人型、先天性和儿童型，其中以成人型最为常见。DM2型则没有明显的临床亚型，多数为成人型。
先天性肌强直症（myotonia congenita）又称为Thomsen病，通常儿童早期起病，是以肌强直和肌肥大为主要临床表现的一种遗传性骨骼肌离子通道病，主要为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。面部、下颌、舌、咽和上肢肌强直较下肢明显，强直症状经反复运动热身后减轻（“热身”现象），病程更为良性，不伴进行性肌肉无力和肌萎缩，平滑肌和心肌不受累，智力正常；肌强直发作时伴肌肉疼痛者称Ⅱ型肌强直；叩击肌肉可见肌球，呈运动员体型，可见“帐篷形”上唇状。肌电图检查可见肌强直放电，但无肌源性损害和神经源性损害。约1/3患者存在心电图改变，血清肌酶可轻度升高。
【典型病例】
患者女性，44岁，因“双下肢乏力30年，加重20 d”入院。患者30年前感双下肢乏力，行走或爬楼梯后双下肢酸胀明显，休息后好转，双手用力握拳后不能立即伸开，未予重视。近20 d患者爬楼梯后自觉双下肢酸胀较前加重。家族史：患者的母亲有四肢无力症状多年，患者的儿子及妹妹有双手用力握拳后不能立即伸开症状，患者的舅舅患有肺癌，患者的两位表姐已去世，其中一位表姐的女儿有智力障碍。查体：面容瘦长，全身皮肤无红斑，无龋齿，无猖獗齿，无口腔溃疡，颞颌关节活动无受限。双手叩击时可诱发肌肉痉挛，出现肌球，双侧腓肠肌压痛明显，余四肢关节压痛肿胀均（-），双下肢无可凹性水肿，四肢肌力5-级，四肢肌张力正常，双下肢腱反射减弱，病理征（-）。辅助检查。肌酶谱：天门冬氨酸氨基转移酶59 U/L，乳酸脱氢酶327 U/L，肌酸激酶366 U/L；HLA-B27阳性（158），免疫球蛋1 gG 6.02 g/L；抗核抗体弱阳性；凝血常规、D-二聚体、补体C3、补体C4、甲状腺功能、肿瘤标志物、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗肌炎抗体、ANA抗体谱、甲状旁腺激素、病毒三项、风疹病毒IgM、弓形体IgM、巨细胞病毒IgM、单纯疱疹病毒IgM、抗0、类风湿因子未见明显异常。唇腺活检：（唇腺）涎腺组织，内见少量淋巴细胞、浆细胞散在浸润。胸部CT：两肺多发小结节影，双侧腋窝多发淋巴结。骶髂关节MRI：双侧骶髂关节炎表现。骶骨左侧异常信号。骶骨右后方软组织内斑片状水肿信号。双侧附件囊肿可能，右侧者为巧克力囊肿可能性大。双下肢MRI：双侧腓肠肌内侧部萎缩，信号不均；双侧胫骨前肌水肿。超声心动图示LVEF为61%，三尖瓣轻度反流。腹部彩超：胆囊壁不光，胆囊结石。妇科彩超示双附件囊肿。心电图：窦性心律；T波改变。肌电图提示双侧胫前肌，拇短展肌呈肌源性损伤表现，可见肌强直电位，余所检神经传导、F波及肌肉未见异常。提示肌强直性肌病。肌肉活检：（右胫前肌肉）镜下示横纹肌组织，部分所取胞浆变淡，肌丝消失，萎缩明显，间质内可见少量淋巴细胞浸润。基因检测：受检者强直性肌营养不良1型DMPK基因（—CTG—）三核苷酸重复数为110，有诊断意义。受检者强直性肌营养不良2型—CCTG—基因重复数为16/18，无诊断意义。
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
患者中年女性，慢性病程，逐渐加重，主要表现为进行性双下肢无力，活动后加重，双手用力握拳后不能立即伸开，有家族史；查体可及面容瘦长，叩诊肌球伴双侧腓肠肌压痛明显。肌电图肌强直电位，肌酸激酶升高，肌肉MR见双侧腓肠肌内侧部萎缩，基因检测DMPK基因（—CTG—）三核苷酸重复数为110。综上所述，DM1型诊断明确。
2.疾病临床表现
经典成人型DM1较为常见，以远端肌起病为主，无腓肠肌肥大，肌强直多表现为用力握拳后松开困难，叩诊后“肌球”现象；疾病后期由于吞咽困难等症状，易合并肺炎等并发症；面肌、咀嚼肌的受累萎缩是DM1型的临床特征之一，形成的刀削样面容，称为“斧状脸”，是其特征性面容。DM1型的非肌肉症状可累及心血管系统、眼部、神经系统、消化系统、内分泌系统等，造成传导性心律失常、肥厚性疾病、早发性白内障、情绪障碍、认知障碍、秃顶、大小便障碍、胰岛素抵抗、甲状腺功能降低、性功能障碍等。DM2型相对少见且病情较轻，以近端肌起病为主，颜面肌受累少，可有腓肠肌肥大，无智力发育迟缓，常伴高胆固醇血症。
（二）辅助检查
1.肌电图
针极肌电图可见受累肌肉出现连续高频直波逐渐衰减，同时合并肌源性损害电生理表现，对诊断具有重要意义。部分DM2型患者的肌电图可表现正常。
2.血清肌酶谱检测
肌酸激酶（CK）可正常或轻度升高，可达正常上限的3～4倍。
3.肌肉活检
病程不同时期的肌肉病理改变有很大差异，目前根据临床特点、肌肉电生理改变和基因检测基本可以明确诊断，肌肉活检并非必要。
4.心电图或Holter
疑诊患者需要行心电监测，明确有无房室传导阻滞或其他类型传导异常。确诊后也需定期随诊心电图，如出现逐渐进展的心律失常，如Ⅲ度房室传导阻滞，须考虑起搏器植入。
5.眼科检查
通过眼科裂隙灯等检查，明确有无白内障，并予针对性治疗。
6.内分泌检测
对血糖、甲功、钙磷代谢、性激素等方面做全面评估，明确有无内分泌异常，并予相应随诊治疗。
7.其他方面
如有认知、情绪、睡眠等方面问题，应行头MR、睡眠监测、认知及情绪量表评估等，并予对症处理。
8.基因检测(https://www.daowen.com)
根据临床特点判断分型，然后分别对致病基因DMPK、ZNF9进行检测；DM1型患者DMPK基因中—CTG—重复扩增数超过50次，DM2型患者CNBP基因中—CCTG—重复扩增数超过75次。因重复数可能高达数千，对重复序列的检测一般采用特殊的TP-PCR方法，重复数特别大时，可采用Southern blot法检测。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
强直性肌营养不良的诊断依靠病史（常染色体显性遗传家族史、“遗传早现”现象和肌强直现象）、特征性体征（远端或轴位为主肌肉无力萎缩、肌病面容、肌球现象、额秃等）、肌电图、肌活检、心电图、眼科、内分泌检查发现多系统损害，最终通过基因检测确诊。DM患者的诊断可参考以下标准：症状必须满足肌无力及肌强直的临床症状；有不同程度的非肌肉系统等多器官受累的临床表现，白内障、心律失常是常见非肌肉系统症状；“斧状脸”“秃顶”是患者的特征性面容；肌电图中典型的强直电位对疾病有明显的提示意义；典型的肌肉病理改变为细胞核内移及肌浆块；基因分析中存在有致病基因三核苷酸重复序列异常扩增。
2.定位定性诊断
（1）定位：骨骼肌、心肌受累，合并多系统受累。
（2）定性：遗传性肌病。
（3）诊断：DM。
（四）鉴别诊断
1.先天性副肌强直
患者亦有肌强直现象，肌电图可见肌强直放电，但一般无肌源性损害。症状以面肌、颈肌和上肢肌肉受累为主，在活动和反复动作后加重（无“热身”现象），遇冷时强直现象亦明显加重。运动员体型一般不明显。患者常有发作性无力，持续数分钟至数小时。本病为SCN4A基因缺陷所致。
2.远端型肌病
GNE包涵体肌病、Miyoshi肌病等远端型肌病肌肉无力萎缩特点与DM1相似，但前两者没有典型肌强直现象，肌电图也没有典型肌强直放电以及缺少强直性肌营养不良多系统受累特点可资鉴别。
3.先天性肌病
先天性DM1患者病情严重，出生即表现为“松软儿”和呼吸困难，需要与良性先天性肌病、先天性肌营养不良、普拉德-威利综合征等鉴别。
【治疗】
对DM目前尚没有特异性的治疗方案。目前主要是对症治疗。首先应控制患者的肌强直症状，可给予美西律。当发现患者有心律失常、冠心病等体征及症状时，应及时进行心血管科会诊，尽早干预。对于白内障患者，需要进行手术干预。值得注意的是，DM1型患者的麻醉风险较高，麻醉后呼吸恢复时间延长，易并发肺部感染等情况，而DM2型患者则没有麻醉风险增高的影响。另外，需要监测其血糖、血脂及动脉硬化等情况。与此同时，对于高脂血症等患者，需要监测他汀类药物所产生的不良反应等。如出现明显的他汀药物所致的肌肉不良反应，应该及时停用他汀类药物。
目前随着基因技术的进展，已经开展了基因靶向治疗的研究，特别是反义寡核苷酸治疗（antisense oligonucleotide，ASO）的研究。在实验动物模型中，通过注射ASO，已经可以达到通过降低RNA而逆转动物模型的生理、组织病理等改变的目的。但是从动物实验到人体试验再到最终的临床应用依旧任重而道远。
【预后】
DM病情进展缓慢，症状轻者可长期生活自理，甚至没有临床症状，仅有血清学轻度异常，多数不影响其生存寿命。部分重型患者，早期易发生心源性猝死，疾病后期由于心肺等并发症，可丧失工作生活能力，继发肺部感染及营养障碍导致死亡。
【病因及发病机制】
DM 1型由位于19q13.3编码萎缩性肌强直蛋白激酶（dystrophia myotonica protein kinase，DMPK）基因3'端非编码区—CTG—三核苷酸重复序列异常增多所致，DM2型由位于3q21.3编码锌指蛋白9（zinc finger protein 9，ZNF9）基因1号内含子—CCTG—四核苷酸重复序列异常增多所致。上述异常增多重复序列均位于非编码区。目前认为发病机制为异常RNA毒性理论。当重复序列异常增多后，在基因转录为RNA后，不再进一步翻译为蛋白质，而是形成发卡结构留存在细胞核内。这些异常RNA占据了与剪切密切相关的重要RNA结合蛋白家族Muscleblind-like（MBNL）和CUG-BP and ETR-3-like-factors（CELF），使其不能行使正常功能，从而引起多种下游蛋白剪切异常、功能受损，最终造成多系统受累表现。
先天性肌强直症是由位于染色体7q32编码骨骼肌氯离子通道（chloride channel，CLCN1）基因发生突变所致，包括23个外显子，已发现30余个点突变和3个基因缺失，氯通道基因突变表现型包括隐性和显性。表现为横纹肌上氯离子通道功能减弱或丧失。在这种情况下，肌肉主动收缩时，肌细胞产生动作电位后不能及时通过氯通道介导的氯离子跨膜流动重新回到静息膜电位，最终导致肌肉过长时间持续性收缩。
【病理】
DM病程不同时期的肌肉病理改变有很大差异，早期可仅见肌纤维大小不等。典型的肌肉病理改变包括中央核明显增多、大量肌纤维含有肌浆块，肌纤维以及Ⅱ型肌纤维萎缩占主导，以及肌纤维的坏死和再生。先天性肌强直可见肌纤维肥大、横纹欠清，受累肌易发生中央成核作用，增大的肌纤维含较多正常结构的肌原纤维。电镜观察未发现显著形态学改变。
【健康管理】
产前诊断可行羊水或绒毛膜、绒毛组织活检，检测—CTG—重复序列，但不能预测伴扩增突变的胎儿是先天性或其他类型强直性肌营养不良。
（李润楠 郝永岗）