遗传性共济失调
【概述】
遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，以慢性进行性共济失调为特征，占神经系统遗传性疾病的10%～15%。HA多于20～40岁发病，但也有婴幼儿及老年发病者。其特征包括家族遗传背景和脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变，可伴有复杂的神经系统损害，如锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。近20多年来，分子遗传学的发展使HA的基因诊断成为可能，在我国常染色体显性遗传性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）中，脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病（spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease，SCA3/MJD）最常见，占SCA的60%～70%，这与欧美国家相似，而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少见，其他SCA亚型较罕见。在我国常染色体显性遗传性小脑性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia，ADCA）中，共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）有所报道，其他亚型如伴维生素E缺乏共济失调（ataxia with vitamine E deficiency，AVED）、伴眼球运动不能共济失调（ataxia with oculomotor apraxia，AOA）等罕见报道，弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）欧美地区多见，在我国等东亚地区少见，仅有临床报道而缺乏基因诊断。
根据遗传方式可将HA分为：①ADCA，最常见，包括SCA和发作性共济失调（episodic ataxia，EA），SCA还包括齿状核-红核-苍白球路易体萎缩（dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DR-PLA）；根据Harding分型可分为ADCA I、ADCA Ⅱ和ADCAⅢ。②ARCA，包括以共济失调为主要特征的类型，最常见的为FRDA，还有AT和以其他临床表现为主要特征同时伴有共济失调的类型，如Joubert综合征等。③X-连锁小脑性共济失调，包括肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy）、脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome）等。④线粒体遗传小脑性共济失调：包括肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维（myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers，MERRF）综合征、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes）综合征等。
根据病因、临床表现及分子遗传学类型可将HA分为：①先天性共济失调，包括Joubert综合征、Dandy-Walker综合征等；②代谢障碍性共济失调，包括β脂蛋白缺乏症、AVED等；③DNA修复缺陷性共济失调，包括AT、AOA1、AOA2等；④退行性共济失调：包括SCA、FRDA等。
【典型病例】
患者男性，18岁，13岁时发病，最初表现为无明显诱因的言语不清，肢体活动不灵活，以双下肢为重，步态不稳，易摔倒，病情缓慢进行性加重，3年前患者无明显诱因出现发作性肢体抽搐，伴意识丧失、双眼上翻、口吐白沫，发作1 min左右后可自行停止，此后反复发作。1年前患者逐渐出现胸背部畸形。否认家族中有类似病史，父母否认近亲婚配史。查体：神志清楚，构音障碍，反应迟钝，腰背部左侧弯曲，颅神经（-），四肢肌肉明显萎缩，肌张力降低，肌力4级，四肢腱反射未引出，双侧病理征（-），双侧深感觉明显减退，宽基底步态，双侧指鼻不准，跟膝胫试验（+），轮替动作笨拙，Romberg征（+），双侧弓形足及足内翻畸形。头颅MRI未见明显异常改变，胸部X线片示T12—L5椎体左侧弯曲畸形，EEG示中度异常脑电图，心脏彩超示二、三尖瓣轻度反流，ECG示窦性心动过速，P-R间期缩短，肌电图示广泛神经源性损害，神经电图示感觉神经传导速度减慢，波幅降低。FRDA患者（GAA）n重复序列检测结果：患者及其父母均被检测出，且均为纯合子，患者等位基因的（GAA）n重复序列为13个（图12-4-1）。家系其他成员的等位基因（GAA）n重复序列数目亦为13个，对应的PCR产物片段大小均为500 bp。
图12-4-1 PCR电泳图及家系图
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
患者少年男性，下肢为主的进行性共济失调，伴构音障碍、双侧弓形足及足内翻畸形，明显的深感觉障碍，腱反射消失，存在FRDA基因—GAA—异常扩增可以协助诊断。
2.疾病临床表现
发病年龄通常是4～15岁，偶见婴儿和50岁以后起病，男女均可以发病。首发症状一般是进行性的步态共济失调，通常是双下肢同时受累，表现为站立不稳和行走困难，症状明显时有感觉性和小脑性共济失调并存。患者站立时足距增宽，左右摇晃，Romberg征阳性，行走时摇摆不定，头部经常有震颤。数月或数年后出现双上肢的共济失调，有动作性和意向性震颤。最后出现构音障碍、言语缓慢、含糊不清，有暴发性甚至是难以理解的言语。可伴有耳聋、眩晕、视神经萎缩和面肌轻度无力。呼吸和吞咽动作也可以因为共济失调而受到影响。疾病后期可见轻度肌萎缩。括约肌功能通常不受累。智力一般正常。神经科查体可有水平性眼球震颤，眼球运动不受限，瞳孔反射存在。早期位置觉和振动觉减退，后期有触觉、痛觉、温度觉轻度减退。几乎所有患者腱反射早期消失，Babinski征阳性和屈肌痉挛，腹壁反射保留。可见弓形足和脊柱后侧凸畸形。约半数以上的患者可出现心肌病，是Friedreich型共济失调的一个突出特点，许多患者死于心律失常或充血性心力衰竭。脊柱的后侧凸畸形可以导致限制性呼吸功能障碍，也是死亡的一个原因。此外，也可伴有糖尿病或糖耐量异常。
Friedreich共济失调反射保留型（Friedreich ataxia with retained reflexes，FARR）为Friedreich型共济失调的一个变异型，患者腱反射保留，甚至亢进，伴有肢体痉挛，不发生脊柱后侧凸和心脏病，预后较好。另一个变异型是晚发型FRDA（late-onset Friedreich ataxia，LOFA），在25岁以后起病，骨骼畸形的发生率低，视觉诱发电位正常，病程进展较慢，也有在40岁以后起病的晚发型FRDA（very-late-onset Friedreich ataxia，VLOFA），这些变异型的扩增次数一般在600次以下。
（二）辅助检查
1.MRI检查
脊柱MRI可以显示脊髓变细，一般没有明显的小脑萎缩。神经电生理检查可见感觉神经的传导速度正常而波幅显著下降甚至消失。
2.电生理检查
视觉诱发电位的异常提示有视神经受累。
3.基因诊断
FRDA基因—GAA—异常的扩增次数可协助诊断。
4.心电图检查
心电图可以发现心室肥厚、心律失常、心脏传导阻滞，超声心动图可以发现对称性、向心性、肥厚型心肌病。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
根据儿童或少年期起病，呈常染色体隐性遗传，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍、腱反射消失等，通常可以诊断，如有构音障碍、Babinski征阳性、脊柱侧凸或后凸畸形、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因—GAA—异常扩增可以确诊。
2.定位定性诊断
（1）定位：脊髓、小脑、脑干为主，锥体束、锥体外系、大脑皮质、脑神经、脊神经、自主神经多系统累及。(https://www.daowen.com)
（2）定性：神经遗传变性疾病。
（3）诊断：HA。
（四）鉴别诊断
1.家族性小脑皮质萎缩
发病年龄较晚，进展缓慢，表现为进行性小脑性共济失调，许多患者的腱反射活跃或亢进。
2.Roussy-Levy综合征
通常在婴儿期发病，相对良性病程，表现为感觉性共济失调（闭目站立困难），有弓形足，反射消失，没有小脑受累的表现（构音障碍、眼球震颤）。
3.维生素E缺乏症
引起的共济失调与FRDA很难鉴别，但是没有构音障碍、骨骼或心脏异常有助于维生素E缺乏症的诊断，可以进一步检测血清中维生素E的水平。
4.慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病（CIDP）
在儿童期发病的时候可以表现为伴有反射缺失的共济失调，但是没有构音障碍和Babinski征，可据此与FRDA相鉴别。
【治疗】
目前尚无能阻止病情进展的方案及有效的病因治疗，以对症和支持治疗为主，许多药物治疗尚缺乏循证医学的证据，以临床经验治疗为主，主要目标是减轻症状、改善日常生活自理能力。
1.对症治疗
可应用5-羟色胺1A受体激动剂丁螺环酮、坦度螺酮，利鲁唑可部分改善共济失调症状；左旋多巴及其复合制剂、苯海索、金刚烷胺等可部分改善锥体外系症状；巴氯芬、加巴喷丁、巴氯芬等改善阵挛症状；氯硝西泮改善肌阵挛；多奈哌齐和美金刚改善认知功能障碍；癫痫发作可选用丙戊酸钠、奥卡西平、卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦等；抑郁症首选5-羟色胺再摄取抑制剂类药物。
2.其他治疗
目前尚无循证医学证据，临床上可试用辅酶Q10、艾地苯醌、丁苯酞、海藻糖、B族维生素、维生素E等；神经康复治疗、经颅磁刺激及心理治疗可能有助于改善生活治疗；目前国内已有部分单位开展了干细胞移植治疗，但在使用的细胞及操作上尚不够规范，须不断提高其科学性和安全性。
【预后】
FDRA患者可在症状出现的5年内丧失独立行走能力，10～20年内卧床不起，平均死亡年龄约为35岁，幸存者可以通过治疗心力衰竭、心律失常和糖尿病，防治长期残疾所致的并发症，有效地延长生命。
【病因及发病机制】
尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。迄今为止，ADCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆，主要包括由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变（点突变、插入/缺失突变等）导致的亚型等。ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆，主要由致病基因内含子三核苷酸重复突变、致病基因编码区点突变、插入/缺失突变、拷贝数变异等所致。近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确。①毒性蛋白片段假说：蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚；②基因的转录和表达失调假说：突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、RNA-蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；③细胞内蛋白稳态破坏假说：分子伴侣通路、泛素-蛋白酶体降解通路、自噬/溶酶体通路、苏素化修饰通路、磷酸化修饰通路、组蛋白乙酰化修饰通路等破坏造成蛋白错误折叠和聚集引起蛋白稳态的持久破坏；④钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；⑤代谢异常假说：如AVED由血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸贮积症（refsum disease，RD）由植烷酸聚集于血液及组织中而致病。
【病理】
以最常见的两种HA进行阐述。
（1）FRDA病理表现为脊髓变细，尤其是胸段、后索脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，有髓纤维脱失，胶质细胞增生。腰骶段神经节和Clarke柱的神经细胞丢失，后根变薄。面神经、迷走神经、舌下神经核团的细胞数目减少，小脑齿状核和皮质受累较轻。周围神经脱髓鞘，大量的有髓纤维消失。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。心肌纤维肥厚变性，含有铁反应阳性颗粒，伴有纤维性结缔组织增生。
（2）SCA病理主要表现为小脑、脑干和脊髓变性萎缩，但各亚型也有其特点，如2.SCA1主要是脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质基底核及脊髓的前角细胞；SCA2的下橄榄核、脑桥和小脑损害为重；SCA3主要损害脑桥、脊髓小脑束、黑质和脊髓前角细胞；SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。
【健康管理】
该类疾病的重点在于预防，遗传咨询，产前诊断或胚胎植入前诊断是目前有效控制发病的最佳手段。在遗传咨询过程中要注意伦理、社会、心理和法律等，实行多科合作，建议在自愿的情况下对患者的后代进行基因检测，患者和症状前患者在生育时可进行产前诊断。
（李润楠 郝永岗）