遗传性痉挛性截瘫
【概述】
遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）又称Strumpell-Lorrain病，是一组较罕见的具有高度临床和遗传异质性的神经系统遗传性变性疾病。其临床特征以缓慢进展的双下肢肌张力增高、痉挛步态和肌无力为主。根据临床症状的不同，HSP分为单纯型和复杂型，单纯型主要表现为缓慢进展的双下肢肌张力增高、痉挛步态和肌无力，伴或不伴膀胱括约肌功能障碍（尿频、尿急）、深感觉障碍（踝关节位置觉和振动觉减退或消失）、弓形足等。复杂型除了具有上述症状，还同时合并视神经萎缩、小脑性共济失调、认知障碍、耳聋、癫痫、自主神经功能障碍等症状。HSP的遗传方式包括常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）、X-连锁隐性遗传（autosomal X-linked，AX）和线粒体母系遗传。AD最常见，大部分多为单纯型，复杂型以AR为主。基因检测为诊断该病的“金标准”。
【典型病例】
该家系来自山东临沂，经调查发现符合HSP家系，家系图见图12-5-1，共传递了3代，患者6例，死亡2例。所有患者均符合Harding诊断标准。根据知情同意的原则，家系中5例患者参与基因分析，其中1例抽取外周血后死亡。4例生存的HSP患者中，男性2例，女性2例，发病年龄5～26岁。先证者为Ⅱ7。所有患者主要表现为双下肢无力、肌张力增高，病理征阳性，部分患者为弓形足，具体表现见表12-5-1。遗传学分析结果：SPG4型患者的SPASTIN基因第8外显子的第1168位碱基为A/G杂合，由野生型A突变成G。
图12-5-1 家系图（左）家系中正常成员和患者SPASTIN基因第8外显子部分序列（右）
表12-5-1 SPG4型患者家系的临床特征
续表
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
患者中青年，主要表现为双下肢中枢性肌无力，查体可见锥体束征，合并弓形足。存在家族史，初步分析为常染色体显性遗传。基因检测结果呈示SPASTIN基因第8外显子的第1168位碱基为A/G杂合突变。排除其他疾病可能，故可诊断HSP-SPG4型。
2.疾病临床表现
HSP具有显著的临床异质性，其临床特征在不同家族之间以及有相同突变基因的家族内通常都是不同的。该疾病发病年龄跨度较大，从刚出生的婴儿到年迈的老人都有发病的可能。HSP的平均发病年龄是在出生后第1年，但其平均临床诊断年龄是在出生后第10年。据统计，SPG4的发病年龄可从1岁延伸到76岁，呈双峰分布，第一个发病高峰在10岁之前（主要与错义突变有关），第二个发病高峰在30～50岁之间（最可能与截断突变有关），但错义突变和截断突变携带者在病情严重程度上并没有差异。SPG4患者的外显率约为90%，且女性患者的外显率低于男性患者，即无症状的女性致病基因携带者多于男性，这可能与神经活性甾体孕酮和雌激素有关。这种“女性保护现象”能够延迟该疾病始发症状出现的时间，可一旦开始发作，病情进展比男性患者更快更严重，而且下肢近端无力和尿失禁是其病情进展的最常见症状。
根据临床特征的不同可以分为两型，单纯型和复杂型，取决于其他神经症状的存在。单纯型表现为逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳、腱反射亢进，可以合并膀胱括约肌功能障碍，上肢也可能出现反射增强，但颅神经很少受损；复杂型除了上述临床表现外还可伴有共济失调、严重的肌萎缩、视神经萎缩、视网膜色素变性、精神发育迟滞、锥体外系症状、痴呆、耳聋、鱼鳞病、周围神经病和癫痫等。国外最常见的合并症状是肌萎缩，国内是痴呆。
在临床上，SPG4患者通常表现为单纯型，大多数患者伴有双下肢振动觉减退、膀胱括约肌功能障碍（早期主要表现为尿频、尿急，晚期可出现尿失禁）和弓形足。少数患者伴有构音障碍或吞咽困难，极少数患者伴有上肢腱反射亢进、下肢肌肉萎缩、肛门括约肌功能障碍（肛门坠胀不适、便秘、大便失禁）和自主神经出汗功能障碍，且出汗量与病情严重程度相关。随着年龄的增长，偶有患者可出现小脑性共济失调、轻度认知障碍、癫痫等复杂型临床表现，而且越来越多的SPG4患者在病情进展过程中会出现疼痛、疲劳、抑郁等非运动性症状。值得注意的是，SPG4在临床或基因上可与其他退行性疾病重叠，如多发性硬化等。
（二）辅助检查
1.脑和脊髓的MRI检查
MRI检查一般无异常发现，最多见的异常表现是颈髓和胸髓的变薄，胼胝体变薄及脑白质病变。
2.电生理检查
电生理检查发现大多数患者的周围神经传导速度是正常的，下肢感觉诱发电位可见后索纤维传导延迟，皮质诱发电位可见皮质脊髓束的传导速度减慢，诱发电位波幅降低，通常在腰段脊髓支配的肌肉中没有引出皮质诱发电位，而上肢的皮质诱发电位正常或有轻度的传导速度减慢。
3.传统的基因检测方法
传统的基因检测方法主要为Sanger测序技术，它属于第一代DNA测序技术，可确定待测分子的DNA序列。但因Sanger测序技术不支持检测杂合子微重排改变基因，从而建立了一种测量每个外显子数量的方法，即多重链接依赖探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）。而下一代测序（next-generation sequencing，NGS）的发展很大程度上改变了传统的基因学诊断策略，通过检测全基因组中的小变异，大大降低了基因测序的成本，提供了同时分析所有基因的可能性。将MLPA与NGS或Sanger与NGS检测技术相结合，可提高HSP的基因诊断准确率。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
（1）通过了解患者的临床症状和体征完成初步的定位诊断，如典型的临床表现是缓慢进展的双下肢痉挛性肌无力，部分患者可伴有尿频、尿急、认知障碍、癫痫等症状，根据是否伴有其他症状，进一步分为单纯型和复杂型；神经系统检查主要为锥体束征，伴有下肢远端轻度深感觉障碍。
（2）根据有无家族史可确定为家族型或散发型病例并进行分析确定其遗传方式。
（3）通过完善基本血清学检测（人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、血清铜、铜蓝蛋白、铁蛋白、维生素B12等）、神经影像学及电生理检查来排除其他遗传性或非遗传性疾病，如脊髓压迫症、脊髓亚急性联合变性、多发性硬化、多巴反应性肌张力障碍、脊髓侧索硬化症等。之后依靠基因检测明确HSP类型。
2.定位定性诊断(https://www.daowen.com)
（1）定位：双侧脊髓内皮质脊髓束及脊髓后索、脊髓小脑束纤维。
（2）定性：神经系统遗传性变性疾病。
（3）诊断：HSP。
（四）鉴别诊断
需要同脊髓和枕骨大孔附近缓慢生长的肿瘤、颈椎病、多发性硬化、Chiari畸形、慢性脊髓炎、原发性侧索硬化、脊髓空洞症、僵人综合征、维生素B12和维生素E缺乏症脑白质营养不良精氨酸酶缺乏症、多巴反应性肌张力障碍等相鉴别。
【治疗】
目前对于遗传性痉挛性截瘫的患者来说不能完全预防和治愈，只能对症治疗。传统的药物治疗有巴氯芬、替扎尼定，加巴喷丁、普瑞巴林等口服药物缓解肌张力，肌肉注射肉毒杆菌毒素等防止挛缩和畸形。近期，长期鞘内注射巴氯芬和机器人步态训练能有效地改善单纯型HSP患者的平衡和行走能力。此外，还可考虑选择性外周神经切断术或其他外科手术，如软组织局部外科干预等治疗，且应对未成年发病的患者尽早给予干预治疗。
此外，应提高对该病患者疼痛、疲劳、抑郁、认知障碍、膀胱括约肌功能障碍等非运动功能症状评估和治疗的重视程度。对于伴有膀胱括约肌功能障碍的患者，治疗方法包括口服抗胆碱药和膀胱内注射肉毒毒素，并且建议每6～12个月进行一次随访评估，以便调整治疗方案。最新研究发现，在排除尿路感染并确保残余尿量没有明显增加的情况下，奥昔布宁可显著改善SPG4患者的尿频、尿急。
【预后】
SPG4患者通常以缓慢进展的双下肢痉挛性步态为始发症状，病程一般较长，发病较早（≤35岁）的患者病情一般相对稳定，而发病较晚（＞35岁）的患者通常在几年较短的时间内病情逐渐加重，且在病程持续较长的患者中，约50%的患者需要步行辅助工具，约10%的患者则需要轮椅。
【病因及发病机制】
在所有HSP患者中，具有家族史的患者占66.2%，散发性患者占33.8%。迄今为止已报道了70多个致病基因和80多个致病基因相关位点。在所有HSP类型中，以SPAST基因突变所致的SPG4型最常见，占所有HSP的30%、AD-HSP的60%、散发型HSP的15%；其次是SPG3A型的致病基因ATLASTIN-1，然后是SPG31型的致病基因REEP1。
AD-单纯型HSP中，SPG4、SPG3A、SPG6占了大多数。SPG4致病基因位于染色体2p22.3，编码SPASTIN蛋白，基因缺陷的结果使细胞骨架不稳定，线粒体分布异常，轴浆转运障碍，最终导致轴突变性；SPG3A致病基因位于染色体14qll-q21，编码ATLASTIN；SPC6致病基因位于染色体15q11.1。AR-HSP与SPG5、SPG7、FALDH有关。SPG5定位于8q21.3，编码cytochrome P450-7B 1蛋白；SPG7致病基因位于染色体16q，编码PARAPLEGIN蛋白，基因缺陷可以导致氧化磷酸化障碍；FALDH编码脂肪醛脱氢酶，是Sjogren-Larsson综合征的相关基因。AX-HSP少见，SPG1致病基因定位于Xq28，编码神经细胞黏附分子L1；SPG2致病基因定位于Xq21/Xq22，编码髓鞘蛋白脂蛋白；SPG16致病基因定位于Xq11.2-23。
随着越来越多的HSP致病基因被分离出来，关于HSP发病机制的研究有了很大的进展。根据目前已经分离出来的HSP的致病基因，它们导致HSP发病的原因大体可以归纳为以下几类（图12-5-2）。
图12-5-2 目前已经分离得到的部分遗传性痉挛性截瘫致病基因编码蛋白亚细胞定位及功能示意图
1.轴浆运输异常
目前发现至少有3个导致HSP的基因突变可能是通过影响轴浆运输和膜转运机制引起轴突变性，从而导致HSP发生。这些基因分别是SPASTIN（SPG4）、KIF5A（SPG10）、KIF1A（SPG30）。
2.线粒体功能异常
目前发现的包括PARAPLEGIN（SPG7）和HSP60（SPG13）和REEP1（SPG31）。
3.髓鞘形成异常
目前发现的导致髓鞘异常的HSP基因包括L1CAM（SPG1）和PLP1（SPG2），这2个基因都位于X染色体上。
4.脂质代谢异常
目前发现的包括CYP7B1（SPG5A）和NTE（SPG39）。
5.内质网形态异常
目前发现的包括ATLASTIN-1（SPG3A），另外，SPASTIN（SPG4）和REEP1（SPG31）也可能影响内质网的形态和功能。
【病理】
HSP的病理改变以双侧皮质脊髓束的逆行轴索变性为主，伴或不伴脱髓鞘改变，主要累及脊髓内长的上、下行纤维束——皮质脊髓束及脊髓后索，脊髓小脑束纤维受累较轻，胸段病变明显，特别是这些纤维束的远端，受累最严重的为传导至下肢的皮质脊髓束。而脊髓中前角和后角细胞以及周围神经大都不受累及。
【健康管理】
不管是SPG4还是其他类型的HSP，虽然发病率低，但其缓慢进行性加重的临床特点严重影响了患者的生活质量，给个人、家庭及社会带来了不小的经济压力。因此，作为临床医生应拥有一条清晰的属于该疾病的临床诊疗思路，有针对性地改善患者的功能状态。虽然目前没有有效的方法来预防、治愈和逆转该病，随着医学的不断发展，相信将会发现更多的基因座，其致病机制会越来越明确，从而在改进或发现新的治疗策略方面实现突破。
（李润楠 郝永岗）