腓骨肌萎缩症
【概述】
腓骨肌萎缩症又称Charcot-Marie-Tooth病（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）、遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN），是一组临床表型相同的遗传异质性疾病。其是遗传性周围神经病最常见的类型，患病率为1/2500～1/1214，无种族差异。遗传方式主要是常染色体显性遗传，也可为常染色体隐性或X连锁遗传。这类疾病的显著特点是对称性、缓慢进行性的四肢周围神经髓鞘脱失和轴索变性，造成肢体远端肌肉的萎缩和无力。
根据电生理及病理特点，可将其粗略分为脱髓鞘型（CMT1或HMSN I）和轴索型（CMT2或HMSN Ⅱ）两大亚型。CMT1型以神经传导速度降低（正中神经运动传导速度＜38 m/s），神经活检示显著的髓鞘异常（节段性脱髓鞘，施万细胞增生，呈“洋葱头”样改变）为特征；CMT2型以神经传导速度正常或轻度减慢（正中神经运动传导速度＞38 m/s，同时复合肌肉动作电位波幅降低），神经活检示慢性轴索变性和再生（轴索变性和有髓纤维减少，神经再生簇形成）为特征。当正中神经运动传导速度为35～45 m/s、神经病理兼具脱髓鞘和轴索变性特点，为中间型CMT。CMT1和CMT2通常为常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD），但也有常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）和X染色体连锁遗传的报道。婴儿期起病的严重脱髓鞘性CMT称为CMT3，又称Deierine-Sottas病（DSD）。大部分隐性遗传性CMT归为CMT4。X连锁遗传CMT称为CMTX。
【典型病例】
患者女性，11岁9个月，因“步态异常7年余”至门诊就诊。患者智力发育正常，运动发育较一般同龄儿稍落后，2岁可独走，约4岁发现步态异常，表现为跨阈步态，右下肢明显，进行性加重，无感觉异常，否认有足部外伤病史。至其他三级医院行脊柱正侧位片及EMG分别提示脊椎侧弯及周围神经损害，遂至我院神经科门诊就诊。父亲体健，母亲和外婆均有不同程度弓形足及步态异常。入院查体：脊柱侧弯，弓形足，双足背屈无力，跖屈弱。双下肢肌力3～4级，双上肢肌力正常，四肢肌张力正常，腱反射未引出，病理征阴性。实验室检查：脊柱正侧位片示腰椎轻度侧弯，S1椎体可见隐裂。全脊柱MRI平扫示脊柱侧弯，胸腰段为著。头MRI平扫+MRA未见明显异常。EMG示上下肢多发运动、感觉周围神经损害（脱髓鞘合并轴索损害），其中正中神经运动传导速度9.5m/s，尺神经运动传导速度8.33 m/s。综合检查结果及家族史高度提示遗传性周围神经病，进一步行全外显子组测序显示，患者17号染色体存在大片段CNV，是位于chr17：14095305至15466762区段的单倍重复，大小约1 Mb。将正常对照样本与先证者及父母样本进行同组qPCR检测，以ALB基因为内参基因，对目标PMP22基因1至5外显子的拷贝数进行检测（荧光定量PCR法）显示，患者及患者母亲PMP22基因1至5外显子的拷贝数与正常对照的比值约为1.5，提示患者及患者母亲PMP22基因的1至5外显子存在单倍重复；患者父亲PMP22基因1至5外显子的拷贝数与正常对照的比值约为1.0，提示患者父亲PMP22基因的1至5外显子拷贝数正常。结合患者的临床表现、EMG及基因报告结果，临床诊断为CMT。给予甲钴胺片口服营养神经，并转至当地医院行相关康复训练。随访1年余，患者步态异常及弓形足症状有好转。
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
患者幼年起病，慢性病程，逐渐加重，因“步态异常7年余”至门诊就诊。查体示双下肢肌无力、腱反射减低或消失，脊柱侧弯，弓形足。EMG示上下肢多发运动、感觉周围神经损害（脱髓鞘合并轴索损害）；阳性家族史，结合基因检测结果的异常可以确诊CMT。
2.疾病临床表现
腓骨肌萎缩症通常是儿童或青春期起病，也可以中年起病，主要表现为慢性进行性、对称性的肢体远端肌肉无力和萎缩，感觉障碍，腱反射减低或消失。肌肉萎缩和无力通常自足和小腿开始，患者可出现足下垂，行走呈跨阈步态，跑步和行走困难，易被绊倒。足部肌肉萎缩可导致弓形足和锤状趾畸形。肌肉萎缩累及小腿全部肌群和大腿的下1/3时，整个下肢呈倒立的香槟酒瓶状，称“鹤腿”。数年后，肌肉无力和萎缩波及手肌和前臂肌，患者可出现系纽扣、开锁等动作困难。CMT肌肉萎缩很少超过肘部和大腿的中1/3。尽管CMT可累及感觉神经，但肢体疼痛和感觉障碍的症状往往不突出。深、浅感觉减退多呈手套袜套样改变。一般情况下，自主神经和脑神经不受累。CMT 1型可以触及粗大的周围神经，尤其是耳大神经和尺神经更易触及。CMT患者临床表现的严重程度差异较大，有些患者可能仅有弓形足，甚至无任何临床症状，仅在偶然的神经电生理检查中发现异常。而有些患者则出现严重的肌肉无力和萎缩。
（二）辅助检查
1.神经电生理检查
CMT1型有广泛的神经传导速度显著下降，不伴传导阻滞，复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位的波幅正常或降低。CMT2型神经传导速度大致正常或轻度下降，复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位的波幅明显降低。
2.周围神经活检
周围神经活检可以见到不同程度的脱髓鞘和（或）轴索变性。
3.基因检测
遗传学检查有助于疾病的诊断和分型。PMP 22重复突变和GJB 1突变在CMT中最常见，可作为常规筛查的基因。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
根据儿童或青春期起病，出现缓慢进展的对称性双下肢无力，以及“鹤腿”、足下垂、弓形足，伴有感觉障碍，腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减慢，神经活检有脱髓鞘和（或）轴索变性，阳性家族史，结合基因检测的异常可以确诊。家族史对于CMT的诊断很重要。对于无明确家族史的患者应对其家族成员尤其是其父母进行神经科检查，即使发现轻微的周围神经损害或是仅有肌电图异常改变对诊断也有帮助。
2.定位定性诊断
（1）定位：周围神经系统。
（2）定性：神经遗传性疾病。(https://www.daowen.com)
（3）诊断：CMT。
（四）鉴别诊断
1.远端型肌营养不良
四肢远端逐渐向上发展的肌无力、肌萎缩，成年期发病，肌电图呈肌源性改变，运动神经传导速度正常等可资鉴别。
2.远端型脊肌萎缩症
肌萎缩分布和病程与CMT2型相似，肌电图上可见广泛的纤颤、束颤和巨大动作电位等前角细胞损害，脊旁肌肉和颏舌肌或面肌广泛的失神经支配提示脊肌萎缩症。
3.遗传性共济失调伴肌萎缩症
遗传性共济失调伴肌萎缩症（又称Roussy-Levy综合征）缓慢进展的病程，有腓骨肌萎缩、弓形足、反射消失、神经传导速度减慢，神经活检有脱髓鞘和“洋葱头样”结构，这些类似CMT1型，但是有振动觉和位置觉的缺失，感觉性共济失调和姿势性震颤。
4.慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）进展相对较快，脑脊液中蛋白含量增加，激素治疗有效，若肌电图上有复合肌肉动作电位时限增宽或有传导阻滞，支持CIDP
【治疗】
目前，CMT的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。
1.康复治疗
规范的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等，维持更好的生活功能和姿态。支具鞋等可改善行走步态。
2.外科矫形治疗
对于严重的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有益。
尽量避免使用可能加重病情的药物，如长春新碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司坦夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。
【病因及发病机制】
目前已发现的CMT致病基因或位点有90余个。60%～70%的CMT是由17pl1.2的PMP22重复突变所致（CMT1A），10%～20%由Xq13.1的GJB 1突变所致（CMTX）。其中超过30个基因及其产物在维持有髓神经纤维的正常功能上起重要作用。如PMP22、MPZ等是周围神经髓鞘的成分，EGR2是生成髓鞘的施万细胞分化过程中的重要转录因子，NEFL基因编码神经丝三联子L蛋白，有髓鞘轴突的细胞骨骼成分等，这些基因的突变通过导致髓鞘脱失和轴索变性而致病。但仅不足50%的CMT患者的致病基因已知，仍有30～50个致病基因尚待发现。
【病理】
CMT周围神经的病理表现为轴突和髓鞘均受累，远端重于近端。CMT1型的神经纤维呈对称性节段性脱髓鞘，部分髓鞘再生，施万细胞和成纤维细胞增生形成“洋葱头样”结构，神经粗大。CMT2型为轴索变性，前角细胞数量轻度减少，一些细胞有染色质溶解，背根神经节细胞也有类似的改变。累及后根纤维时薄束变性比楔束严重，自主神经系统相对保持完整，肌肉呈现失神经支配改变，有簇状萎缩和靶型肌纤维。CMT的任何一型（包括脱髓鞘型）均存在轴索变性，且轴索丢失的程度是影响神经损伤的主要因素。
【健康管理】
CMT类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。对于严重致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。用胎儿绒毛、羊水或脐带血分析胎儿基因型，确定产前诊断并终止妊娠。
（李润楠 郝永岗）