脑白质营养不良
【概述】
脑白质营养不良是一组多为遗传因素导致髓鞘形成缺陷，不能完成正常发育的疾病，婴幼儿或儿童期发病多见，成人起病型相对少见，临床多表现为脑白质受累后出现的脑病、认知功能减退、精神发育迟滞、发育倒退、喂养困难、局灶性神经系统症状和体征以及周围神经或全身多系统受累，影像学多表现为对称性脑白质病变。根据特定的脑白质营养不良髓磷脂不同变性产物及白质染色特性，如易染性、嗜苏丹和正色素性等对其进行分类，包括异染性脑白质营养不良（metachromatic leuko dystrophy，MLD）、肾上腺脑白质营养不良（adreno leuko dystrophy，ALD）、家族正染色性脑白质营养不良、脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）、球形细胞脑白质营养不良（globoid cell Leukodystrophy）等，以前两者更为多见。
MLD是一种溶酶体贮积病，常染色体隐性遗传，为芳基硫酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）或神经鞘酯激活蛋白B（sphingolipid activator protein B，SAP-B）缺陷，导致芳基硫酯酶A不足，不能催化硫脑苷脂水解为构成髓鞘主要成分的脑苷脂而在中枢神经系统的白质、周围神经及其他内脏组织中沉积，从而引起脑白质、周围神经脱髓鞘及其他内脏组织病变。临床主要表现为共济失调、智能下降、四肢瘫痪、癫痫及精神症状等。
肾上腺脑白质营养不良（adreno leuko dystrophy，ALD）是一种脂质代谢障碍病，呈X性连锁隐性遗传，基因定位在Xq28。由于体内过氧化物酶缺乏、长链脂肪酸（C23—C30）代谢障碍，脂肪酸在体内尤其脑和肾上腺皮质沉积，导致脑白质脱髓鞘和肾上腺皮质病变。
【典型病例】
患者男性，1岁10个月，系第1胎足月顺产，出生体重4.2 kg。因走路不稳于6个月就诊。患者1岁3个月前智力发育正常，会叫爸爸妈妈，但拿东西手抖、坐不稳、走路不稳。查体：一般检查未见异常，无特殊外貌。神经系统检查：四肢肌力为4级，膝腱反射亢进，双侧Babinski征阳性。脑干听诱发电位显示双耳听通路外周段及脑干上段传导延迟。视觉诱发电位正常。头颅MRI示双侧额枕叶、半卵圆中心对称性大片段高信号（图12-7-1）。在之后的几个月中，患者逐渐丧失运动和语言能力。辅助检查：芳基硫酸酯酶活力为1.2 nmol/（mg·h）［正常参考值为3.7～28.2 nmol/（mg·h）；偏低值为1.4～3.7 nmol/（mg·h）；缺陷值为＜1.4 nmol/（mg·h）］。存在ARSA基因（NM_000487.5）c.960G＞A（p.Trp320×）和c.244C＞T（p.Arg82Trp）复合杂合变异。c.960G＞A变异导致320位置的色氨酸变为终止密码子，导致翻译提前终止；c.244C＞T导致第32位的精氨酸变为色氨酸。患者父亲携带c.244C＞T变异，c.960位置未见变异。患者母亲携带c.960G＞A变异，c.244位置未见变异。
图12-7-1 头颅MRI T2-FLAIR成像
【诊断思路】
（一）病例特点和疾病临床表现
1.病例特点
本例患者于1岁多就出现运动功能倒退，肌张力异常，ARSA酶活性为1.2 nmol/（mg·h），而且有脑白质脱髓鞘样改变。临床特征和生化指标均符合晚期婴儿型MLD。而且对ARSA基因进行检测，发现c.960G＞A和c.244C＞T复合杂合变异。其中c.960G＞A为已知致病变异，导致320位的色氨酸变为终止密码子，使翻译提前终止，导致芳基硫酸酯酶A活性降低，且患者的复合杂合变异分别来源于其父母，符合常染色体隐性遗传规律。
2.疾病临床表现
根据患者的发病年龄和病情的严重程度可将其分为晚期婴儿型、青少年型和成人型。
（1）晚婴型。最常见，病情也最重。患者出生时正常，多在出生后12～24个月发病，早期表现为行走困难、膝过伸、智力低下、易激惹、肌张力降低、腱反射减弱，后期出现失用性肌萎缩、四肢痉挛性瘫痪、全身性强直阵挛性癫痫发作、眼震、视神经萎缩、失语等。病情常进行性发展，一般在5岁前死亡。
（2）青少年型。发病年龄从儿童早期到青少年晚期不等，初起为共济失调，智力低下、情感淡漠，晚期出现痴呆、部分性癫痫发作、视神经萎缩、四肢瘫痪等。病情可缓慢进展，也可迅速发展。年龄较小者周围神经受累较重，年龄较大者则以学习和行为障碍等脑部症状为主。
（3）成人型。多在21岁后发病，症状与青少年型相似，但病情较轻，常以精神症状首发，运动障碍和姿势异常出现较晚，易误诊为精神分裂症，可伴有周围神经受累，也可仅有周围神经受累。
（二）辅助检查
1.生化检测
尿沉渣发现大量异染颗粒可初步诊断。检测血白细胞及皮肤成纤维细胞中ARSA活性有助于诊断。ARSA活性正常值：白细胞为（44±11）nmol/（mg·h），皮肤成纤维细胞为（673±408）nmol/（mg·h），尿脑硫脂为（0.10±0.05）nmol/mg，杂合子中度下降，MLD患者基本不含此酶，单测ARSA活性不能除外ARSA-PD和发现SAP-B缺乏患者，如ARSA活性正常，可检测SAP-B含量，但目前尚无统一测定方法。
2.影像学检查
MRI表现为脑室周围及皮质下白质广泛的、对称性的改变，在T1 WI为低信号、T2WI为高信号，通常自双侧额叶向后发展，注入造影剂后，病灶无强化。在症状早期即有很明显的改变，但无“U”形纤维及小脑受累。后期可累及小脑、“U”形纤维，并有脑室扩大和脑皮质萎缩。CT扫描可在病灶部位发现低密度影，但不如MRI清晰。单光子发射计算机体层摄影术在MRI有异常表现前1年即可发现病灶部位脑血流量降低，因此可用于早期诊断。
3.病理检查
周围神经、脑组织、肾脏、肝管、胆囊活检发现异染的，电镜下呈特异性的“人”字形和蜂窝状结构物质，可确诊本病。
4.基因诊断(https://www.daowen.com)
ARSA基因和SAP-B基因突变检测多用于鉴别携带者及产前诊断，并可鉴别患者基因型，为基因治疗提供依据。
5.其他检查
脑脊液蛋白多数大于1.Og/L，周围神经传导速度减慢，脑干诱发电位潜伏期延长，脑电图示弥漫性慢波，均有助于MLD的诊断。
（三）诊断依据与定位定性诊断
1.诊断依据
婴幼儿出现进行性运动障碍、视力减退和精神异常，CT或MRI证实两侧半球对称性白质病灶，尿芳基硫酸酯酶A活性消失，结合基因检测，即可临床诊断。
2.定位定性诊断
（1）定位：中枢神经/周围神经有髓纤维及其他多脏器受累。
（2）定性：遗传性代谢障碍性疾病。
（3）诊断：脑白质营养不良。
（四）鉴别诊断
由于本病临床表现无特异，发病率低，特别是仅有脑部或周围神经症状时，需要与病毒性脑炎、多发性硬化、多发性周围神经病、皮质下动脉硬化等相鉴别。
【治疗】
目前本病无有效疗法，仍以支持和对症治疗为主。基因疗法用腺病毒等载体将芳基硫酸酯酶A基因转染患者骨髓，但尚处于探索阶段。由于维生素A是合成硫苷脂的辅酶，患者应避免或限制摄入富含维生素A的食物。
【预后】
MLD症状出现越早，病情进展越快且越重。晚期婴儿型最为常见，且病情最重，常于2岁半之前发病，病程进展迅速，患者多于5岁前死亡。青少年型一般于2岁半以后发病，年龄较小者主要累及周围神经系统，较大者以学习和行为障碍为主。成人型一般于18岁性成熟后发病，病情进展较慢且症状较轻。
【病因及发病机制】
（1）MLD致病基因为ARSA基因或前列腺特异性酸性磷酸酶基因（prosaposin，PSAP），主要是由ARSA基因的变异所致。ARSA基因已被定位在22q13.31区，共包含8个外显子，编码507个氨基酸。人类基因变异数据库（Human Gene Mutation Database，HGMD）已收录217种ARSA变异，包括错义变异、缺失移码变异、剪切位点变异等，这些变异分布在第1～3和第8外显子内，且大部分为错义变异。晚期婴儿型患者最常见的变异为c.465+1G＞A，青少年型或成人型最常见的为c.1283C＞T和c.542T＞G。ARSA基因编码芳基硫酸酯酶A，可将脑苷脂硫酸盐水解为脑苷脂和硫酸盐。其变异可导致ARSA活性降低或缺乏，造成半乳糖神经酰胺3-0-硫酸酯在脑白质及周围神经系统溶酶体内沉积，从而导致大脑白质进行性的脱髓鞘改变。ARSA活性正常的MLD患者遗传缺陷在于PSAP基因突变。它编码的神经SAP是一些分子量较小的糖基化蛋白，为神经鞘磷脂降解所必需，共有五种，其中四种被PSAP基因编码。该基因位于10q21.22，有15个外显子，14个内含子，表达产物水解为四个成熟的SAP（A、B、C、D），其中SAP-B与脑硫脂结合后变成可溶性的底物而被ARSA水解。
（2）ALD的致病基因ABCDl（ATP-binding Cassette，Sub-family D，Memberl）是致病的关键，这个致病基因的位置在Xq28，由10个外显子和9个内含子组成，编码1个含745个氨基酸残基的蛋白质，称为肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALD protein，ALDP），这种致病基因的位置很特殊，即存在于过氧化物酶的体膜上。ALDP和另外3个位于过氧化物酶体膜上，这些致病基因会通过蛋白进行再次结合，形成二聚体，能将饱和极长链脂肪酸（very long-chain fatty acids，VLCFA）转运至过氧化物酶体内进行氧化。VLCFA在聚集状态后，会有很大的伤害性，可以在神经系统中对髓鞘进行破坏，导致髓鞘的异常形成，对于已经形成的髓鞘会影响其稳定性，如果VLCFA聚集位置处在肾上腺皮质细胞中，那么肾上腺皮质细胞膜表面很多功能受阻，其中受阻最明显的就是促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），ACTH的受体功能下降，进而肾上腺细胞内类固醇合成功能会立刻受到抑制，而致肾上腺功能减退，形成这种状态的恶性循环。
【病理】
MLD病变可累及脑白质、周围神经、肾脏集合管、肝管、胆囊、视网膜节细胞及小脑、脑干、基底节的一些神经核，以脑白质和肾脏集合管受累最重。大脑外观可有轻度萎缩，脑白质呈灰暗色，与灰质分界尚清，其余脏器肉眼无异常。光镜下脑白质和周围神经有脱髓鞘现象，并见大量吞噬细胞，胶质细胞异染色体颗粒和巨噬细胞增大是特征性表现。冰冻切片苯胺染色下贮积物硫脑苷脂被染色为橘棕色而非紫色，石蜡切片可见糖原染色阳性物质；电镜下异染物质主要沉积在少突胶质细胞、星形细胞、施万细胞及肾脏集合管内皮细胞，呈“人”字形或蜂窝状板层结构。
ALD枕叶、顶叶及颞叶白质可见对称的大片状脱髓鞘病灶，可累及脑干、视神经，偶累及脊髓，周围神经不受损。本病血管周围炎性细胞浸润位于脱髓鞘病灶中央，是区别于多发性硬化的病理特点，并有肾上腺皮质萎缩、睾丸间质纤维化和输精管萎缩等。脑内和肾上腺中含大量长链脂肪酸。
【健康管理】
基因检测联合ARSA活性、SAP-B蛋白测定可以用于产前诊断，但须注意正常ARSA活性在孕早期3个月是很低的。
（李润楠 郝永岗）