五、治疗
新型隐球菌性脑膜炎的治疗包括抗真菌治疗和对症治疗。
目前，治疗新型隐球菌性脑膜炎的药物主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑等。主张联合用药，可有多种化疗方案可供选择。
（一）抗真菌药物
1．大环多烯类
（1）两性霉素B（AmB）：AmB用于临床已有30余年，为目前最常用的多烯类抗真菌药物。AmB能选择性地与真菌细胞膜上的麦角固甾醇结合，使细胞膜通透性增加，造成胞内重要成分外渗，从而抑制了真菌生长，并最终导致真菌死亡。AmB对新型隐球菌有强大灭菌作用，至今仍是治疗新型隐球菌性脑膜炎的首选药物之一。但因其不易透过血-脑脊液屏障，静脉用药时脑脊液浓度仅为血药浓度的2%～3%，常需配合鞘内注射。AmB疗效强，但不良反应大，主要有：输液过程中容易出现各种输液反应，包括寒战、高热、头痛、恶心、呕吐、一过性血压降低及眩晕等。用葡萄糖溶液新鲜配制，避光静脉滴注，不宜用生理盐水稀释，以免产生沉淀。最初静脉滴注时加入地塞米松5 mg，随疗程延长可减量。可见心脏（25%）、肝脏（25%）、肾脏（35%）等不同程度损伤，随减量或停药症状可减轻或消失。减慢静脉滴注速度，每日静脉滴注持续时间应在6～8 h，以防止产生心动过速、心室颤动等心脏不良反应。定期检测肝、肾功能与心电图，及早发现相应器官的不良反应，一旦出现重要器官受损的表现则应减量或停药。出现严重低钾血症、静脉炎、溶血性贫血、血小板及白细胞下降等。临床需定期检查电解质、血常规，防止低钾血症、贫血、出血倾向、粒细胞减少等。为防止因长时间注射导致血管损伤，需选择外周静脉或深静脉留置导管。若行鞘内给药，容易发生暂时性尿潴留、下肢感觉减退及无力等，大多经对症处理后可能恢复。
（2）两性霉素B的新剂型：包括两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物，两性霉素B胶体分散剂3种。这些新剂型都含有脂性物质，半衰期长（26～38 h），增加了对真菌细胞膜内麦角固醇的亲和力，提高了抗真菌活性，通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞炎症介质的释放，减少其所导致高热、寒战、血栓形成等不良反应，对宿主器官的损伤大为降低。由于脂类物质的存在，AmB脂质体在体内的分布具有选择性，可直接结合在真菌感染部位，比较多的分布在肝、脾、肺等单核-吞噬细胞系统丰富的组织贮存并缓慢释放，减少了药物在肾组织中的分布，肾内药物浓度较AmB低3～8倍，故其突出优点为疗效增强而毒性降低。
2．三唑类
三唑类抗真菌药是通过抑制细菌的细胞色素P450酶，抑制麦角固醇的合成，导致甲基化固醇的堆积，使敏感真菌细胞膜失去完整性和活性，最终导致与膜相关细胞功能发生改变。临床多选用氟康唑和伊曲康唑治疗隐球菌性脑膜炎。
（1）氟康唑（FCZ）：为新型广谱抗真菌药，既可以口服又可静脉注射，耐受性好。该药对血-脑脊液屏障的通透性良好，在中枢神经系统中的半衰期长，脑脊液药物浓度可达血浆浓度的50%～60%治疗真菌性中枢神经系统感染中的疗效确切，不良反应极少，多为粒细胞减少、消化道症状以及皮疹等。由于单用容易产生耐药性，临床上常与5-FC或AmB联用。
（2）伊曲康唑（ICZ）：为亲脂性制剂，血浆蛋白结合率高达99.8%，仅0.2%以游离形式存在，故在脑脊液中浓度低，但在脑膜与脑组织中浓度高。研究提示该药以免疫细胞为载体直接到达感染灶进行治疗。ICZ对急性隐球菌感染及艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的维持治疗与FCZ的效果相当，被视为治疗隐球菌感染的二线药物。该药不良反应相对较少且多能耐受，包括消化道症状、一过性肝损害、低钾血症、皮疹等。
3．核苷类似物
5-氟尿嘧啶（5-FC）为核苷类似物，通过氟胞嘧啶透性酶作用进入真菌细胞，脱氨成5-氟脲嘧啶，再由尿苷5-磷酸焦磷酸化酶转换成氟脱氧尿苷单磷酸酯，抑制胸苷酸合成酶，干扰真菌DNA合成。由于哺乳动物细胞没有胞嘧啶透性酶，因而5-FC对真菌有选择性毒性作用，临床用于假丝酵母菌及隐球菌感染。该药对血脑-脊液屏障的通透性良好，可达血清浓度的75%。单独使用5-FC时活性低，容易发生耐药，而且大剂量应用时有骨髓毒性，不宜单独用于中枢神经系统真菌感染的治疗。不良反应主要有消化道症状及肝肾、造血系统损害等。故临床一般与两性霉素B或氟康唑联合使用。
（二）治疗方案
治疗方案多样，主张联合用药。
1．AmB联合5-FC
AmB联合5-FC治疗具有协同作用，堪称“金搭档”，可阻止耐5-FC菌株的产生，并可减少AmB剂量，从而降低其不良反应。AmB破坏新型隐球菌的细胞膜，利于5-FC的渗入，继而抑制隐球菌的核酸合成。两药合用有协同杀菌的作用，可减少AmB的用量以便减少其严重的不良反应，防止5-FC耐药菌株的产生。AmB的用法：AmB采取首次小剂量、逐渐加剂量、维持等剂量3个步骤。AmB成人开始治疗剂量为1 mg，加入10%葡萄糖液250 mL内静脉缓慢静脉滴注，滴注时间不少于6～8 h。第2 d与第3 d各为2 mg、5 mg，加入500 mL葡萄糖液中静脉滴注。若无严重反应，第4 d可将剂量增至10 mg。若仍无严重反应，则以后每日递增5 mg，到每天0.5～0.75 mg，以后维持该剂量静脉滴注（最高剂量50 mg/d），疗程一般需3～4个月，总剂量为3～4 g。5-FC的用法：成人每天100～150 mg/kg，分4次口服。也可静脉滴注，以生理盐水配制成1%溶液静脉滴注，每日1次。
由于各种原因不能耐受AmB药物治疗者（如严重肾功能不全者）、应用AmB治疗失败者或对传统AmB治疗无反应的全身真菌感染者（AmB总量＞500 mg仍然无效者），可考虑使用AmB脂质体。起始剂量为每天0.1 mg/kg，第2 d开始剂量增加0.25～0.5 mg/kg，再逐日递增至1 mg/（kg·d）。
美国感染疾病学会（IDSA）制定了隐球菌病治疗指南，将CNS隐球菌病分为两个部分，即HIVV阴性CNS隐球菌病和HIV阳性（CNS隐球菌病。前者又分为免疫功能正常的CNS隐球菌病与免疫功能抑制的CNS隐球菌病。对于无免疫缺陷的新型隐球菌性脑膜炎患者，急性期AmB剂量为7～1 mg/（kg·d），疗程为6～10周。但由于AmB毒性作用显著而且治疗时间较长，也可选用另一方案代替，即上述方案治疗2周后，巩固期改口服FCZ 400 mg/d，疗程≥10周。对于HIV阴性免疫功能低下的新型隐球菌性脑膜炎患者（如器官移植等）疗程则应相应延长，一般主张在急性期AmB 0.7～1 mg/（kg·d）治疗2周，然后FCZ 400～800 mg/d治疗8～10周，并根据病情继续口服FCZ 200 mg/d至6～12个月。对于HIV阳性的新型隐球菌性脑膜炎患者，急性期AmB和5-FC联合运用2周（剂量同上），后以FCZ 400 mg/d巩固治疗10周，病情好转FCZ 200 mg/d终生服用。
2．分期综合治疗方案
分为初期治疗与维持治疗两个阶段。初期治疗持续8～12周，应用AmB（或AmB脂质体）+FCZ+5-FC，同时鞘内注射AmB尽快使脑脊液隐球菌培养转阴，此后口服FCZ或ICZ维持治疗3～4个月。对艾滋病患者则需要1年以上或终身维持治疗。
（三）鞘内给药(https://www.daowen.com)
AmB难以透过血脑-脊液屏障，静脉用药无法在脑脊液中维持足够的药物浓度。由于AmB为浓度依赖性抗生素，足够的峰值药物浓度是其发挥疗效的基础。有报道即使在颅内感染导致血脑-脊液屏障破坏的情况下，AmB在脑脊液中浓度仍很低，不超过4%，甚至测不出，无法达到最低抑菌浓度（MIC）。这可能是新型隐球菌性脑膜炎疗效差、疗程长、复发率高的主要原因。鞘内给药可以直接将药物注射至蛛网膜下腔，弥补静脉给药的不足。鞘内注射可显著提高脑脊液中AmB的浓度，大大减少静脉用药量，减少AmB对全身其他脏器的不良反应，是值得临床推广的治疗手段。颅压明显增高者要慎用。
1．鞘内注射
先将AmB用注射用水稀释至1 mg/mL，首次剂量为0.05～0.1 mg，加地塞米松2～5 mg。腰椎穿刺后抽取脑脊液稀释，缓慢推注，注药过程中亦可反复稀释，以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等的严重后果。以后逐次增加剂量至每次1 mg为高限，一般可隔日1次或每周2次，总量以20 mg为宜。鞘内注射给药的不良反应，包括头痛、恶心、呕吐、视力减退、蛛网膜炎、膀胱括约肌功能障碍、下肢知觉丧失或暂时性轻瘫等。一旦出现上述不良反应，应停止鞘内注射并给予相应的对症处理，密切观察病情变化。减慢注射速度、增加稀释的倍数可以显著减少不良反应的发生。
2．椎管内持续给药疗法
与常规鞘内注射相比，椎管内持续给药疗法具有明显优势：腰大池置管后椎管内持续给药可以任意控制AmB鞘内给药的持续时间及给药间隔，保持持续稳定的药物浓度。可以避免出现过高的药物峰值浓度，减轻了神经系统毒性反应。在持续稳定的药物浓度之下，较长的注射时间可以注入较大剂量的AmB，更容易控制感染。首例采用AmB椎管内持续给药疗法的新型隐球菌性脑膜炎患者AmB给药剂量是8 mg/d，治疗效果明显好于常规鞘内给药。椎管内持续给药疗法需要注意继发性感染，特别应注意腰大池置管的护理，尽量缩短置管时间。
（四）对症治疗
1．降低颅内压
新型隐球菌性脑膜炎确诊后2～4周内病死率最高，与颅内压显著增高密切相关。因此，降低颅内压是降低早期病死率的关键。常用药物有甘露醇、甘油果糖、人血白蛋白注射液与呋塞米等。
（1）20%甘露醇注射液：是临床最常用的降颅压药物。常用125 mL快速静脉滴注，每6～8 h1次，病情平稳后可改为每12 h1次，应根据颅内压情况灵活调整。病情严重时可加用呋塞米与白蛋白等加强脱水效果。若颅压持续超过300 mmH2O，且脑室明显扩大者可考虑在积极抗真菌治疗的前提下行侧脑室外引流术。临床上也可选用大剂量肾上腺皮质激素治疗，减轻脑水肿，改善预后。
（2）10%甘油果糖注射液：常用剂量250～500 mL，静脉滴注，每12 h1次。
（3）10%人血白蛋白注射液与呋塞米：对于颅内压急剧增高患者可给人血白蛋白注射液10～20 g，溶于生理盐水100 mL中快速静脉滴注，同时给予呋塞米40～80 mg静脉注射，根据病情每日或隔日1次。
2．减少脑脊液分泌
可口服碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺0.25 g，3次/d。
3．两性霉素B不良反应及处理
（1）即刻反应：在给药过程中，患者可出现寒战、发热、头痛、恶心、呕吐和食欲减退。如果静脉滴注速度过快可出现胸闷、心动过速、心室颤动或抽搐。加大药物稀释倍数或放慢静脉滴注速度，可以防止即刻反应的发生。
（2）低血钾：因药物导致的钾离子排泄过多，大约40%的患者在用药期间发生顽固性的低钾血症。每日除给予口服补钾外，应根据血钾含量测定结果及时给予静脉补钾。
（3）重要脏器功能损害：1/4患者出现肝功能异常，1/3患者出现肾功能异常。在用药期间应定期检查肝肾功能。口服碳酸氢钠0.5 g，3次/d，可碱化尿液，减轻肾功能损害。可加用保肝药，如葡醛内酯、还原型谷胱甘肽等。
（4）其他：偶可发生静脉炎、溶血性贫血和粒细胞减少等，应定期复查血常规。
4．保证热量和营养
对于发生严重的消化道不良反应而不能进食的患者，应给予静脉补充葡萄糖、电解质、维生素、脂肪乳或氨基酸溶液，以保证充足的热量和营养，防止发生低蛋白血症。
除选择合理方案进行抗真菌治疗外，还必须及时对治疗效果进行慎重地评估。一般认为脑脊液压力的恢复不应作为停药的主要指标，脑脊液涂片、培养及生化指标的变化是判断是否可以停药的重要参考指标。须每周做1次脑脊液涂片及培养，连续4次阴性，脑脊液糖含量恢复正常，以及脑脊液中抗原转阴方可停药。尽管涂片阳性并非炎症活动的指标，但是如果持续阳性且糖含量偏低或颅内压仍高，应该相应延长疗程直至脑脊液上述指标转为阴性。一般停药后1～3个月应复查脑脊液，以后可根据患者情况每半年复查1次。