二、临床表现
（一）临床特征
患者多为育龄女性，以30～40岁发病率较高。初期病变可表现在一个乳房，仅乳房外上象限受累，但常发展成多灶性，半数以上为双侧同时发病。其自然病史较长，一般为数月至数年以上。主要表现为乳房疼痛、压痛、腺体局限性增厚或形成包块。40%～60%伴有月经不规则、经期提前、痛经、月经过多或有卵巢囊肿。
1.乳房疼痛
多为胀痛或针刺样痛，重者可向腋下及患侧上肢放射，影响工作和生活。早期乳房疼痛是由于结缔组织水肿和分泌物潴留，增加了末端导管和腺泡的压力，刺激神经所致。在进展期，因乳腺小叶增生、囊肿形成及纤维化和硬化性病变挤压神经，在纤维囊性变周围炎性细胞反应刺激神经可产生针刺样疼痛，或因肥大细胞释放组胺等引起疼痛。同时乳房的敏感性增强，触摸、压迫等均可加重疼痛。病变后期，疼痛的规律性消失。有10%～15%的患者，尽管临床表现和乳腺X线摄片、B超检查等证实有乳腺囊性增生病，但很少有或无乳房疼痛，仅以乳房包块就诊，其原因尚不明确。
2.乳房包块
可限于一侧或双侧，常呈多发性。早期外上象限最常受累，主要表现为乳腺组织增厚，触诊乳腺腺体可呈条索状、斑片状、结节状或团块状等不同改变。部分患者乳房张力增加，整个或部分腺体呈大盘片状，腺体边缘清楚、表面呈细颗粒状或触之厚韧，压痛明显。在月经期后可伴随乳房疼痛的缓解，乳房包块缩小或消失。在进展期，乳房可扪及边界不清的条索状或斑片状增厚腺体，部分呈弥散性结节状，大小不一，质韧可推动，与深部和皮肤无粘连。部分出现斑块状或囊性肿块，与乳腺组织无明显界线，而不易与乳腺癌或其他病理性肿块鉴别。
3.乳头溢液
部分乳腺囊性增生者有乳头溢液，多为双侧多个乳腺导管溢液，溢液可为水样、黄色浆液样、乳样或呈混浊状，需与乳腺癌或乳腺导管内乳头状瘤所致的乳头溢液鉴别。后两者多表现为一侧乳腺单个乳管溢液，可伴有乳房包块。乳管镜检查、选择性乳腺导管造影和溢液脱落法细胞学检查有助于鉴别诊断。
绝经期后乳腺腺体萎缩，逐渐被脂肪组织代替，多数患者的症状、体征缓解。但部分患者原有的乳腺导管扩张、囊肿和上皮增生等变化未能消失。临床上，40%～80%的绝经期后患者因乳腺导管扩张、囊肿、包块或疼痛就诊，此时乳腺导管内上皮细胞增生和不典型增生的比例增加。
（二）分期
乳腺增生病在疾病的不同时期，其病变特征不同，使病理组织学改变形态多样。其基本病理分期有以下几期。(https://www.daowen.com)
1.初期
首先引起上皮下基质反应，结缔组织水肿、成纤维细胞增生，在典型病例黄体末期乳房实质体积可增加15%，患者出现月经前期乳房胀痛。继之乳腺小叶内腺上皮细胞增生，导管分支增多，腺泡增生并有分泌现象，又将此类形态学变化称为“乳腺小叶增生”，如卵巢功能失调恢复，组织学改变可完全恢复正常。
2.进展期
乳腺小叶增生进一步发展，小叶内导管和腺泡及纤维结缔组织呈中度或重度增生，腺小叶增大，甚至相互融合，致使小叶形态不规则、变形。部分腺小叶因纤维组织增生，原有结构紊乱，部分区域导管增多、密集、受压，并有纤维组织增生，呈现腺瘤样改变，其间可有多少不等的淋巴细胞浸润。因此又称之为纤维性乳腺病、乳腺结构不良症或乳腺腺病伴腺瘤样结构形成等。
由于间质纤维化及导管上皮细胞增生，腺泡分泌物滞留导致末端导管、腺泡扩张，可形成大小不等的囊状改变，囊内液中含有蛋白质、葡萄糖、矿物质和胆固醇等。在囊肿形成过程中，可因无菌性炎症反应及囊内成分分解和降解导致囊肿内液体颜色变化，水分被逐渐吸收后内容物浓集成糜状，并有吞噬性细胞（巨噬细胞和吞噬脂类物质后形成的泡沫细胞）集聚，部分患者可见囊内容物钙化，称为囊性增生病或纤维囊性增生病。长期雌激素作用和分泌物滞留的刺激可致导管、腺泡上皮细胞增生。增生的上皮细胞向管腔内生长呈乳头状、筛状或实性，部分可发生不典型增生或大汗腺化生。
3.慢性期
因纤维组织增生压迫血管，乳腺小叶呈退行性改变，导管-腺泡系统萎缩、硬化，间质透明变性，存留的导管或腺泡可扩张。常见纤维组织包绕的扩张导管内上皮细胞增生。
由于乳腺组织的增生和复旧过程失调，可在病灶中同时存在进行性和退行性变化，纤维组织增生、小叶增生、导管扩张、囊肿形成、上皮细胞增生和间质淋巴细胞浸润等可同时存在，呈现出组织学的多形性改变。
已有的临床、病理和流行病学研究表明，乳腺良性疾病癌变是乳腺癌发生的重要原因之一，其机制尚不明确。乳腺上皮细胞在致癌剂作用下的癌变过程可能通过启动期、促进期和进展期等不同阶段，发生一次或多次突变，经历一系列变化。其间可能有很多内、外因素促进或干扰癌发生的过程。其中很多机制仍有待进一步阐明。乳腺增生病是最常见的乳腺良性疾病之一，它与乳腺癌的关系一直为人们所重视。早在20世纪60年代以前就有很多学者通过对乳腺癌旁病变共存性研究和临床回顾性调查的结果，提出乳腺囊性增生病与乳腺癌相关。
20世纪70年代以后，大量的临床和流行病学研究以普通人群乳腺癌发生率为对照标准，对活检明确的乳腺增生病患者经长期随访研究，证实乳腺增生病与乳腺癌的发生有关系。其中最重要的文献包括Duppont和Page等于1985年在《新英格兰医学杂志》发表的超过1万例随访17.5年的论文。其结论明确提出：①下列病变癌变的机会甚少，如囊肿病、导管扩张、硬化腺病、硬化病及纤维腺瘤变等；②活检发现轻度上皮增生症及大汗腺化生，在45岁以下无明显意义；③乳腺不典型增生癌发生率较对照组增加4.7倍，如有乳腺癌家族史，乳腺癌发生率增加近10倍。证实了乳腺上皮增生和不典型增生与乳腺癌发生的关系。此后又进一步将活检明确的不同病理形态学病变妇女与同年未取乳腺活检妇女比较，以随访10～20年发展成乳腺浸润癌的比率作为危险度。把乳腺囊性增生病按组织学类型分为囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺病、炎症、钙化、导管内乳头状瘤或（和）上皮增生，经随访发现非增生性病变，如囊肿、大汗腺化生、腺病、硬化性腺病或炎症等与普通人群比较，乳腺癌发生危险并未增加；有乳腺导管上皮增生无不典型增生者包括一般性、中度增生或旺炽型增生，危险性轻度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的1.5～2倍）；有上皮不典型增生者，包括导管不典型增生和小叶不典型增生，危险性中度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的4～5倍）；而原位癌包括小叶原位癌和导管原位癌，发生浸润性癌的危险性高度增加（发生乳腺癌的危险为对照组的8～10倍）。明确乳腺良性疾病癌变与不典型增生的关系，其发展过程为正常乳腺上皮细胞→一般性增生上皮细胞→不典型增生上皮细胞→原位癌→浸润性癌。经过反复研究论证，Page等将乳腺增生性病变分为4类：非增生性病变、一般性上皮增生、上皮不典型增生和原位癌，用以指导临床治疗和随访监测。
国内很多学者也针对中国人的情况对乳腺增生病癌变开展研究。第三军医大学西南医院对1976—1996年614例明显乳腺囊性增生病表现且经药物反复治疗后增生性病灶消退不明显者进行手术活检，发现不同程度的不典型增生135例（22%），早期癌变41例（6.7%）。对原有上皮不典型增生者随访2～10年后又出现增生性包块而再手术48例，发现不典型增生程度加重13例、癌变14例。发现乳腺增生病局限性增厚不随月经周期改变，同时经系统药物治疗不能改善者，40岁以上出现乳腺增生病症状者不典型增生发生率明显上升。将乳腺增生病理组织学变化分为小叶增生、导管扩张、硬化性腺病、大汗腺化生、乳腺腺病伴腺瘤样结构形成、小叶内淋巴细胞浸润和导管或腺泡上皮细胞增生七种类型进行分析，仅上皮细胞增生尤其是不典型增生与乳腺癌发生有关，癌变均在Ⅲ级不典型增生的基础上发生，其他6种组织学类型中无不典型增生者与早期癌变无明显关系。随访发现，从第一次手术发现有乳腺上皮不典型增生至再次发现乳房包块或局限性增厚而第二次手术病理证实乳腺上皮不典型增生程度加重为期2～7年，发现乳腺早期癌变间隔时间为2～10年。对乳腺导管上皮细胞不典型增生病变的细胞超微结构、受体状态、增生特点、癌基因产物和肿瘤相关抗原表达的变化等方面初步研究提示：不典型增生在一定程度上可以代表癌变的起始和过渡阶段，乳腺上皮不典型增生向癌转变包括一系列能够辨认的过程，从一般性增生经不典型增生到乳腺癌，乳腺上皮细胞发生了一系列变化，包括细胞结构、功能及表型的各种改变。动物乳腺癌及癌前病变模型和临床研究显示，乳腺增生病癌变的可能过程是：乳腺在疾病因素和性激素的共同作用下，导管或腺泡上皮细胞增生，增生上皮细胞的雌激素受体含量增加。增生上皮细胞的结构、功能和代谢特点均发生变化，发展成为不典型增生细胞。在促进因素作用下，不典型增生逐渐加重，最终可发生癌变。不典型增生向乳腺癌发展时中可能存在不同的演变过程，不典型增生进一步发展，部分发展成为乳腺癌并保留雌激素受体，成为激素依赖性乳腺癌；部分在发展过程中出现去分化而失去雌激素受体，发展为激素非依赖性乳腺癌。这些改变的基础是细胞核DNA含量的异常及基因改变导致某些癌基因和抑癌基因表达产物增加，结果使部分异常细胞具有癌变倾向的表型变化不断积累，可能使其在内外促进因素的参与下最终发生癌变。对这些变化的进一步深入研究，有助于阐明在部分乳腺癌发生过程中癌前阶段的一些变化规律及其机制。