β-淀粉样蛋白学说

Aβ是由其前体蛋白切割加工后形成的。淀粉样前体蛋白是体内广泛存在的一种跨膜蛋白，现研究已经明确淀粉样前体蛋白可以经由外排和内吞2条途径进行切割分解，介导外排途径的分泌酶是α-分泌酶，它主要水解淀粉样前体蛋白687和688氨基酸残基间的肽键，抵抗兴奋性氨基酸毒性，保护神经存活，这条途径是正常生理条件下进行淀粉样前体蛋白分解的主要途径。而内吞途径是由β-分泌酶和γ-分泌酶介导的，淀粉样前体蛋白经过这2个酶的序贯切割后形成大量的Aβ40和少量的Aβ37、Aβ38、Aβ39和Aβ42，在这所有的产物中Aβ42是最易发生聚集的。Aβ42是一种不溶性多肽，更易形成老年斑；Aβ40则更易形成典型的纤维。阿尔茨海默病患者脑中淀粉样前体蛋白主要经β分泌酶途径降解，产生不溶性的Aβ片段导致Aβ寡聚体形成、沉积，产生神经毒性，同时引发由脑内胶质细胞参与和介导的炎症反应，造成脑内神经细胞的损伤和死亡，最终导致阿尔茨海默病的发病。(https://www.daowen.com)

Aβ不仅可由脑实质的神经元、胶质细胞等产生，还可由血管内皮细胞等多种细胞生成。脑实质内外的Aβ可以通过血-脑屏障进行交换，Aβ主动转运跨越血-脑屏障与多种蛋白受体有关。晚期糖基化终产物受体使血液中的Aβ跨越血-脑屏障进入脑实质，在大脑中沉积，而阿尔茨海默病患者脑组织内表达上调，且与疾病的严重程度及年龄相关。脑实质内的Aβ由低密度脂蛋白受体-1运输到血管内皮细胞上，再由三磷酸腺苷结合盒转运蛋白转运体从血管内皮细胞运输进入血液。研究表明，阿尔茨海默病患者脑血管内皮细胞上三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2表达水平升高。当Aβ跨膜转运的功能障碍，影响脑实质内Aβ产生和降解失衡，通过直接神经毒性或者介导炎症反应，同样导致阿尔茨海默病的发生。