线粒体级联假说

线粒体在神经元中起到不可替代的重要作用，体现在神经元几乎全部依赖线粒体供能，线粒体的钙调节能力对维持突触功能起到重要作用，线粒体参与重要的细胞信号转导系统的调节，并且线粒体可以介导神经元凋亡。大量的神经病理及神经生化研究提示，阿尔茨海默病患者脑内糖利用障碍和能量供应不足，线粒体中与氧化磷酸化产能相关的线粒体复合物Ⅳ及线粒体复合物Ⅴ功能下降，线粒体形态和分布改变以及线粒体氧化应激增加。同时，线粒体也是神经元内Aβ沉积的关键部位。目前已知Aβ进入线粒体与多个线粒体蛋白如Aβ结合乙醇脱氢酶、亲环蛋白D、寡霉素敏感相关蛋白等相互作用，造成线粒体功能的严重损伤。研究发现，神经元的线粒体尤其是突触部位的线粒体在阿尔茨海默病早期甚至超早期即出现功能损伤，其损伤的发生早于显著的突触功能障碍和Aβ在脑内的大量沉积，这提示线粒体功能障碍至少是阿尔茨海默病发病早期的重要特征性病理改变之一。有研究发现，部分散发性阿尔茨海默病患者的发病呈现母系遗传的特点，这进一步提示阿尔茨海默病发病可能有线粒体因素的参与。

基于以上原因，有学者提出了阿尔茨海默病的线粒体级联假说。此假说的核心内容是线粒体损伤引起神经元三磷酸腺苷缺乏、钙稳态紊乱以及氧化应激等功能障碍，通过复杂因素的相互作用，导致突触功能障碍、Aβ产生增多、tau蛋白异常磷酸化，以及凋亡通路的激活，最终介导神经元的变性死亡。此假说认为线粒体的基础功能和线粒体的损伤速度影响阿尔茨海默病的发病时间和疾病持续时间，即线粒体基础功能越低下，线粒体的衰竭速度越快，阿尔茨海默病个体的症状和病理变化出现得越早。而个体的基础线粒体功能及线粒体的衰竭速度受到遗传和环境因素的影响。此假说目前虽然不尽完善，但有越来越多的证据支持线粒体因素在阿尔茨海默病发病及疾病进展过程中的作用。(https://www.daowen.com)

此外，研究发现，针对线粒体损伤的药物干预能有效地改善阿尔茨海默病模型动物的认知功能状况，进一步提示线粒体功能障碍在阿尔茨海默病神经元以及突触损伤中的作用。目前着眼于促进线粒体氧自由基清除来保护阿尔茨海默病神经元线粒体的临床试验正在进行，对此类试验结果的追踪有助于对阿尔茨海默病线粒体致病假说的进一步评价。