四、胸外表现
指肺癌非转移性胸外表现或称之为副癌综合征，主要为以下几方面：
（一）肥大性肺性骨关节病
常见于肺癌，也见于局限性胸膜间皮瘤和肺转移癌（胸腺、子宫、前列腺转移）。多侵犯上、下肢长骨远端，发生杵状指（趾）和肥大性骨关节病。
杵状指（趾）是肺癌副癌综合征常见表现之一，由手指、脚趾末节指骨结缔组织膨胀肿大形成，表现为圆甲，指尖膨大。引起杵状指的非恶性病因还包括肺纤维化、先天性心脏病、支气管扩张症。
肥大性骨关节病（hypertrophic osteoarthropathy，HOA）是一种由骨周围软组织增厚，广泛性骨膜新骨形成的综合征。继发性HOA 又称为肥大性肺性骨关节病（hypertrophic pulmonary osteoarthropathy，HPO），是一种与肺癌关系密切的少见疾病，多见于大细胞癌和腺癌。HPO 的特点是关节疼痛肿胀，通常累及踝、膝、腕和肘关节，常呈对称性出现。疼痛和关节病是由累及长骨的增生性骨膜炎所致，但也可累及掌骨、跖骨、指/趾骨等短骨。HPO 患者除了关节痛外，还可伴有杵状指。HPO 的发病机制尚未明确，可能与体液中某种因子有关，也有学说认为与迷走神经兴奋、糖皮质激素和表皮生长因子受体增加、组织相对缺氧等因素有关。如长期吸烟者出现新发关节痛时，应警惕HPO 可能。HPO 患者的长骨X 线片（如胫骨和腓骨）可显示特征性的平行状或层状骨膜新骨形成，放射性核素骨显像显示长骨弥散性骨盐代谢增强。
（二）异位促皮质激素综合征
肺部、胸腺、胰腺类癌瘤，以及神经嵴肿瘤如嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤和甲状腺髓样癌的患者可异位产生促皮质激素或促皮质激素释放激素，出现相关的库欣综合征。其中，SCLC 及支气管类癌是引起库欣综合征最常见的肺癌类型，NSCLC 很少引起库欣综合征。异位促皮质激素分泌的病例中SCLC 占75%，此类患者的肿瘤组织或血浆中的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）常有增高。
库欣综合征的典型表现包括向心性肥胖、紫纹、满月脸、颈背部脂肪垫（水牛背）、肌病和虚弱、骨质疏松、糖尿病、高血压、性格改变。而SCLC 伴随的库欣综合征更易表现为水肿、高血压、肌无力，低钾性碱中毒和高血糖也较为常见。有2%～5%的SCLC患者可出现库欣综合征。由于反复发生机会性感染，伴发库欣综合征的SCLC 患者预后更差。筛查库欣综合征最好的方法是测定24 h 尿游离氢化可的松。如果患者氢化可的松（如超过500μg/24 h）以及血浆促皮质激素水平＞200 pg/mL（40 pmol/L）均显著升高，则高度提示异位促皮质激素是导致氢化可的松增多的原因。
（三）抗利尿激素异常分泌综合征
抗利尿激素异常分泌综合征多见于SCLC。抗利尿激素（血管升压素）由下丘脑前部分泌，可增加从集合管管腔到髓质间质的水分重吸收以浓缩尿液。抗利尿激素分泌过多可引起低钠低渗性水电解质紊乱（血清钠＜135 mmol/L），低渗即血浆渗透压＜280 mOsm/（kg·H2O），临床表现为食欲缺乏、恶心、呕吐等水中毒症状，快速发生的低钠血症可导致脑水肿，表现为易激惹、烦躁、性格改变、意识模糊、昏迷、抽搐，甚至呼吸暂停。症状的严重程度与低钠血症的程度及血清钠的下降速度相关。
（四）神经系统副瘤综合征(https://www.daowen.com)
包括肌无力综合征（LEMS）、亚急性感觉神经病变、脑脊髓病、小脑变性、自主神经病变、视网膜变性，以及眼球阵挛。副瘤性神经综合征少见的表现有直立性低血压、肠道蠕动不良。上述病变主要见于SCLC，在SCLC 患者中的发生率约为5%，且发生时间可能早于SCLC 确诊前数月，甚至数年。多数伴有神经系统副瘤综合征的SCLC 患者为局限期病变，初次就诊时肺内病变可能被忽视。因此，有吸烟史的患者如出现上述神经系统症状，需对其胸部进行必要的影像学检查。
目前已发现，神经系统副瘤综合征患者存在一些自身抗体，如抗Hu 抗体（ANNA-1）、抗Ri 抗体（ANNA-2）等，ANNA-1与SCLC 明显相关。最近又发现了与SCLC 和胸腺瘤相关的CRMP-5抗体。有些患者可能存在1种以上自身抗体，故有学者认为该综合征是由免疫介导引起的。但这些自身抗体无法作为神经系统综合征的特征性标记。
ANNA-1可结合于中枢和外周神经系统包括感觉和自主神经节、肌间神经丛、肾上腺髓质细胞等所有神经元的细胞核。自主神经受损出现的消化道症状有恶心、呕吐、腹部不适、大便习惯改变，甚至出现假性肠道梗阻，其中有很大一部分患者可在SCLC 确诊前因消化道症状和体重明显减轻而就诊。
（五）高钙血症
恶性肿瘤引起的高钙血症可能和肿瘤骨转移有关，除此之外，骨吸收加速、骨沉积减少或肾小管钙重吸收增加也是引起高钙血症的重要原因。大多数病例的骨吸收加速是由于细胞因子如破骨细胞活化因子或甲状旁腺素相关蛋白活化破骨细胞所致，甲状旁腺素相关蛋白、骨化三醇、破骨细胞活化因子等均由肿瘤细胞自主分泌。患者血清甲状旁腺素水平常正常或降低，但约一半的患者可以检测到甲状旁腺素相关蛋白水平升高。甲状旁腺素相关蛋白不仅引起钙离子重吸收，也会干扰肾脏的钠和水重吸收，并由此出现多尿。多尿和呕吐导致脱水，肾小球滤过率下降进一步加剧高钙血症。
引起高钙血症最常见的肿瘤是肾、肺、乳腺、头颈部肿瘤及骨髓瘤和淋巴瘤。在一项包含690例肺癌患者的研究中，约2.5%的患者存在肿瘤相关性高钙血症。鳞癌是高钙血症最常见的病理类型。出现高钙血症时多为无法根治的晚期肿瘤（Ⅲ或Ⅳ期），该类NSCLC 患者的中位生存期约为1个月。高钙血症的症状包括食欲缺乏、恶心、呕吐、便秘、嗜睡、多尿、烦渴和脱水，严重者可出现意识模糊、昏迷、肾衰竭和肾钙化，循环系统则表现为QT 间期缩短、T 波增宽、传导阻滞、室性心律失常，或心搏骤停。
（六）类癌综合征
主要表现为皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。典型症状为面部、上肢躯干的潮红或水肿，胃肠蠕动增强，腹泻，心动过速，喘息，瘙痒和感觉异常，上述症状可反复出现、缓解。这可能与肿瘤释放5-羟色胺、缓激肽、血管舒缓素和儿茶酚胺等不同的血管活性物质有关。
（七）异位促性腺激素
合并异位促性腺激素的肺癌不多，大部分是大细胞肺癌，主要为男性轻度乳房发育和增生性骨关节病。此外，还可有黑色棘皮症及皮肌炎、掌跖皮肤过度角化症、硬皮症，以及栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、血小板减少性紫癜、毛细血管病性渗血性贫血等肺外表现。