晚期NSCLC 治疗进展
1.EGFR 通路治疗进展
EGFR 突变通路仍然是肺癌领域探索最多的主题，对于EGFR-TKI 治疗来说，晚期NSCLC 治疗领域，无论是一线还是后线，无论是单药还是联合，均已经建立起了非常成熟的治疗策略。但EGFR-TKI 联合抗血管生成治疗，既往研究表明虽然联合治疗可以显著延长患者的PFS，但未转化为OS 的获益，如NEJ026研究。ARTEMIS-CTONG 1509研究是首个在中国携带EGFR 突变的NSCLC 患者中进行的Ⅲ期研究，贝伐珠单抗联合厄洛替尼较单药厄洛替尼显著延长了患者的PFS，mPFS为17.9个月对比11.2个月（HR 0.55，95%CI 0.41～0.73，P ＜0.001）。2组的OS 不具有统计学差异，EGFR21外显子L858R 点突变患者和脑转移患者，从贝伐珠单抗联合厄洛替尼治疗中获益更多。尽管一代EGFR-TKI 联合抗血管治疗可以带来获益，但今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上也公布了WJOG9717 L 的结果：奥希替尼联合贝伐珠单抗对比奥希替尼单药在初治晚期EGFR 突变非鳞NSCLC 患者PFS无明显差异，而不良反应增加。那么，对于EGFRTKI 联合化疗，NEJ009研究是首个比较EGFR-TKI 单药与EGFR-TKI 联合含铂双药化疗治疗EGFR 突变晚期NSCLC 患者的Ⅲ期临床试验。联合方案较靶向单药方案可显著改善PFS（20.9个月 VS 11.2个月，HR 0.49，P=0.021），但是仍然未转化为OS 获益，并且增加不良反应，至于晚期患者一线是否采用联合治疗，仍然是一个值得探索的问题。
2.ALK 通路治疗进展
间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合被称为“钻石突变”，ALK-TKI 为这部分晚期患者带来显著临床获益，并且克唑替尼和阿来替尼均为一线选择用药。2021 ASCO 年会上，日本J-ALEX 研究公布68个月随访数据，结果显示，克唑替尼与阿来替尼5年生存率分别为64.11% VS 60.85%。此研究允许后线交叉，这一设计更贴合临床实践。另外，一项eXalt3研究评估二代ALK 抑制剂恩沙替尼与克唑替尼的疗效，恩沙替尼的中位PFS显著长于克唑替尼（25.8个月 VS 12.7个月，HR 0.51）。目前的研究均显示这一“钻石突变”使得ALK 融合晚期NSCLC 有获得长生存的可能性。
3.少见或罕见突变靶点
虽然对于罕见靶点的靶向治疗疗效远不如EGFR 和ALK 抑制剂，但幸运的是，2021对于罕见靶点的研究似乎有了很多新的突破，针对罕见靶点的靶向药物不断被研发应用于临床。
（1）EGFR 20 ins：2%的NSCLC 具有EGFR 外显子20插入（exon20 ins）突变。目前，可用的靶向药物、免疫、化疗仅提供有限的临床获益。近2年针对exon 20 ins精准靶向药物层出不穷。Mobocertinib 是一种新型口服EGFR-TKI 类药物，在经铂治疗的EGFRexon 20 ins 晚期NSCLC 患者中表现出快速且持久的疗效。2023年公布整体ORR 为35%，中位PFS为7.3个月，中位OS 为24个月。另一项EGFR/MET 双抗Amivantamab（JNJ-372）治疗20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC 患者的研究表明，ORR 为40%。受限于exon 20 ins 独特的空间结构，未来针对这一靶点的研究任重道远。(https://www.daowen.com)
（2）HER2/3突变：HER2突变在晚期NSCLC 中占2%～3%。近2年，针对HER2靶点药物的研究有所突破。2021年ESMO 公布了新型抗HER2抗体耦联物（antibody-drug conjugate，ADC）DS-8201的研究结果，ORR 可达55%（50/91），DCR 高达92%（84/91），中位PFS为8.2个月，中位OS 为17.8个月，但同时药物相关≥3级以上不良反应（adverse reaction，AE）占46%，因此我们需要等待降低剂量后综合评估有效率和AE。除了ADC 外，吡咯替尼联合抗血管生成剂阿帕替尼针对HER2突变或扩增的转移性NSCLC 也公布了初步结果，总体ORR 和DCR 分别为45.5%（15/33）和93.9%（31/33），中位PFS为6.8（95%CI 5.4～8.2）个月，中位OS 为12.9（95%CI 8.6～17.2）个月。与此同时，HER2作为致癌驱动基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂已占一席之地，poziotinib 一线治疗HER220ins NSCLC 的主要研究终点ORR 为44%（21/48），次要研究终点DCR 为75%，中位PFS为5.6个月。即使目前针对HER2位点的可选药物较多，但鉴于尚存在的问题，Ⅲ期临床试验势在必行。
ADC 针对泛HER 家族的研究也是捷报频出，一项全球、多中心、开放标签Ⅰ期研究，评估HER3-DXd（U3-1402）治疗EGFR 突变的转移性不可切除NSCLC 的疗效与安全性。截至2023年，ASCO 数据显示，ORR 为39%（22/57），DCR 为72%，相信随着研发与临床试验的开展，会有更加精准、疗效较好、针对HER2/3的靶向药物。
（3）MET 突变或扩增：从2016年11月开始，陆舜教授领衔开展了一项多中心临床试验，旨在评估赛沃替尼治疗具有MET 外显子14跳变的肺肉瘤样癌或其他类型NSCLC 的疗效和安全性。历时5年，此项研究取得了令人欣喜的成绩。全国32家中心共入组70例患者，ORR 高达49.2%，PFS达6.8个月，最长OS 超过4年。此外，基线伴脑转移患者，经赛沃替尼治疗后无因颅内病灶进展而发生疾病进展。赛沃替尼2021年6月22日获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗MET 外显子14跳跃突变的NSCLC。除了MET14跳读，多数学者也关注到EGFR 突变合并原发或继发MET 扩增患者对EGFR-TKI 单药疗效不佳的现象，目前多个Ⅰ/Ⅱ期临床试验正在开展中，期待未来结果公布可用于指导临床实践。
（4）RET 融合：RET 是NSCLC 重要的罕见驱动基因，发生率在1%左右。ARROW研究是一项全球性Ⅰ/Ⅱ期临床研究，研究的数据显示，普拉替尼在既往接受过铂类化疗的患者，ORR 为66.7%；2021年世界肺癌大会（WCLC）公布未接受过系统性治疗的患者的ORR 达80%。此项研究首次证实了普拉替尼在RET 融合阳性NSCLC 中国患者中的疗效和安全性。基于普拉替尼已成功上市惠及患者，有望为RET 融合阳性NSCLC 患者的一线治疗带来新希望。同样Ⅱ期LIBRETTO-321研究，selpercatinib（LOXO-292）是一种高选择性的RET 激酶抑制剂，在47例NSCLC 患者中，ORR 为66.0%。未来针对RET融合，治疗更加精准。
4.免疫治疗新进展
2021年，免疫治疗在术前新辅助、术后辅助方面有突破性进展，对于晚期NSCLC免疫治疗的研究仍然有条不紊地进行着。继IMpower150研究之后，免疫联合抗血管生成加化疗对TKI 耐药后的治疗不断进行研究。免疫联合治疗在晚期NSCLC 有部分患者有明显的临床获益，2021年ESMO 大会公布ORIENT-31用于治疗EGFR 突变非鳞NSCLC Ⅲ期临床结果，四药联合组、免疫联合化疗组和单纯化疗组的mPFS分别为6.9个月、5.6个月和4.3个月，ORR 分别是43.9%、33.1%和25.2%。ORIENT-31研究是全球首个证实程序性死亡受体1（PD-1）免疫抑制剂联合抗血管生成药物，以及化疗治疗EGFR 突变NSCLCTKI 耐药后，对比化疗能够显著延长该部分群体PFS的Ⅲ期研究。除此之外，令人特别惊喜的是，Ⅱ期CITYSCAPE 研究针对PD-L1高表达，即肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥50%亚组的分析显示，与阿替利珠单抗单药治疗相比，tiragolumab +阿替利珠单抗联合治疗显著提高疗效（HR 0.29），ORR 为66%，中位PFS为16.6个月，证实了TIGIT 抗体tiragolumab 联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC 较高的应答率，为后续研究打下了坚实的基础。另外，2021年ASCO 再次对Check Mate 9 LA 和CheckMate 227数据进行更新，不管PD-L1表达水平和组织学类型如何，相比于化疗，双免治疗（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）展现出持续的长期生存获益。