核苷酸切除修复通路

1.切除修复交叉互补基因1（ERCC1）

ERCC1基因定位于人类染色体19q13.2，与RADIO、uvrA、uvrC 具有同源性；大小为15 kb，有10个外显子。ERCC1共有4种分子量的mRNA，但只有1.1 kb mRNA 编码的293个氨基酸的蛋白质才具有核苷酸切除修复功能。其表达的蛋白与XPF（ERCC4）形成异二聚体，在NER 初期发挥DNA 损伤识别功能，后者表现5’-核酸内切酶活性，共同行使损害部位5’端切除的功能。ERCC1被认为是NER 修复途径中的前导基因，在小鼠模型中其功能与年龄的老化、大脑的正常发育和免疫球蛋白的正常转化有关。ERCC1过表达可使停滞在G2/M 期的损伤DNA 迅速修复，导致其对顺铂耐药。

Simon GR 等使用qRT-PCR 的方法检测了一组仅接受手术治疗但无辅助化疗的肺癌患者手术标本ERCC1的表达，发现ERCC1高表达的患者比低表达的患者总生存期更长（中位生存期94.6个月VS 35.5个月；P=0.01），提示ERCC1高表达是预后良好的标志。Olaussen KA 等对IALT 试验中的患者在蛋白水平进行ERCC1评价的临床试验，发现对根治性手术的NSCLC 患者进行术后含铂辅助化疗，可以显著延长ERCC1表达阴性患者的生存期，而对ERCC1表达阳性的患者无显著帮助；在不化疗组中，ERCC1表达阳性的患者生存期较表达阴性患者长，该结果说明ERCC1同时还是一个良好的预测因子。Besse 等进一步对其中的ERCC1阴性的非鳞癌患者进行了脑转移方面的研究，发现ERCC1阴性的非鳞癌中，辅助化疗会增加脑转移的发生概率，而在ERCC1阳性组中没有看到这一趋势。

2.核糖核苷酸还原酶信使1（RRM1）(https://www.daowen.com)

RRM1是核糖核苷酸还原酶的调节组成部分。RRM1可以催化核糖核苷酸转变成脱氧核糖核苷酸，辅助DNA 的合成与修复。另外，RRM1还可以介导抑制细胞迁移和肿瘤转移。Zheng Z 等采用免疫荧光与自动定量分析的方法，检测了187例仅接受手术治疗而无辅助治疗的肺癌患者术后肿瘤标本中的RRM1、ERCC1和PTEN 的表达，发现RRM1低表达患者的中位无复发生存率为54.5个月，明显短于RRM1高表达患者的120个月（HR 0.46；P=0.004），提示RRM1高表达是一个预后良好的生物指标。

3.乳腺癌基因1（BRCA1）

BRCA1基因定位于17q21，约81kb，内含高达41.5%的Alu 重复序列和4.8%的其他重复序列，含有23个外显子。BRCA1编码蛋白的N 末端序列含有一环状结构域，能够与BRCA1相关环状蛋白（BARD1）组成环二环异二聚体。2013年，人们认为异二聚体作为一种泛素酶发挥作用，其活性远高于单一的BRCA1或BARD1亚单位。同时，BARD1是RNA 合成酶的一个组成部分，而BRCA1也大量存在于RNA 合成酶的转录复合物中。BRCA1的N 末端不仅与RNA 合成酶相联系，还与S 期和核点形成有密切关系。去除BRCA1的N 末端将会导致近98%的BKCA1失去与RNA 合成酶的联系，因此人们认为BRCA1的N 末端在调节RNA 合成酶功能方面起着重要作用。

Rosell R 等采用qRT-PCR 的方法检测了一组126例仅接受手术治疗的NSCLC 病理标本中BRCA1的表达，研究发现BRCA1表达水平越高，患者的预后越差（HR 1.98，95%CI 1.11～6.00；P=0.02）。另一组58例术前接受吉西他滨和顺铂化疗再行手术治疗的研究，同样获得类似的结论（HR 2.40，95%CI 1.01～5.90；P=0.04）。西班牙肺癌研究组（SLCG）基于以上的结果，率先开展了一项根据BRCA1表达水平而选取不同术后辅助化疗药物的临床研究，入组手术完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC 患者，对于BRCA1表达水平高的患者术后辅助治疗采用单药多西他赛方案，BRCA1中度表达者采用多西他赛加顺铂联合方案，而BRCA1低度表达者则采用吉西他滨加顺铂联合方案。最后的结论认为，在BRCA1高表达的NSCLC 患者中，使用单药多西他赛行辅助治疗不影响其总生存期。进一步的研究仍在进行当中。