细胞周期调节通路
1.P53
P53基因是最为肿瘤学家熟悉的基因之一，它在1979年被发现，是一种抑癌基因，定位于人类染色体17p13.1，编码393个氨基酸组成的53kD 的核内磷酸化蛋白，该蛋白被称为P53蛋白。P53基因是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关。P53基因分为野生型和突变型2种，其产物也有野生型和突变型2种。野生型P53蛋白极不稳定，半衰期仅数分钟，并具有反式激活功能和广谱的肿瘤抑制作用；突变型P53蛋白稳定性增加，半衰期延长，可被免疫组化方法检测出来。P53基因的突变（缺失）是人类肿瘤的常见事件，与肿瘤的发生、发展有关。一般认为，P53过表达与肿瘤的转移、复发及不良预后相关。
P53的表达（DNA 或蛋白水平）与肺癌预后的关系也被广泛研究，最著名的一项研究便是JBR.10研究。该项前瞻性随机对照研究入组了482例ⅠB 期和Ⅱ期NSCLC 术后患者，他们被随机分配到接受顺铂联合长春瑞滨术后辅助化疗组和仅临床观察组，其中253例手术标本采用免疫组化的方法检测了P53的表达。结果显示，P53的表达率高达52%；而在对照组（无辅助治疗组）中，伴有P53表达的患者总生存期较短（HR 1.89，95%CI 1.07～3.34；P=0.03）。相反，在治疗组（有辅助治疗组）中，只有伴有P53表达的患者可以从术后辅助化疗中获益（HR 0.54，95%CI 0.32～0.92；P=0.02）。这些结果说明，P53的表达既是肺癌的一个预后因素，也是一个预测因素。
2.KRAS
RAS 基因家族中与人类肿瘤相关的基因有3种，HRAS、KRAS 和NRAS，分别定位在11号、12号和1号染色体上。KRAS 基因编码21kD 的ras 蛋白又名P21基因。在RAS 基因中，KRAS 对人类癌症影响最大，它好像分子开关：正常时，能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS 蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增生失控而癌变。超过30%的肺腺癌可以发现突变，通常位于密码子12和13；这些突变多见于吸烟者，而且腺癌比鳞癌高发。(https://www.daowen.com)
一项入组881例NSCLC 患者的荟萃分析结果显示，突变是一个预后不良的指标。而在JBR.10临床研究中，450例手术标本同时检测了KRAS、HRAS 和NRAS 的3个基因突变，117例（26%）发现存在RAS 突变而且多见于大细胞癌和肺腺癌。但是无论在单因素还是多因素分析中，突变都不是独立的预后因子（HR 1.23，95%CI 0.76～4.97；P=0.40）。RAS 野生型的患者可以从术后辅助治疗中获益（HR 0.69；P=0.03），而突变型的患者却没有生存获益（HR 0.95；P=0.87）。另一项BR.21临床研究主要研究厄洛替尼对比安慰剂在治疗进展期NSCLC 中的疗效，同时对206例患者的肿瘤标本进行了KRAS 突变检测，结果发现KRAS 突变率达到15%。在KRAS 突变患者中，厄洛替尼似乎对NSCLC 治疗无效；而在KRAS 野生型患者中，厄洛替尼才显示出疗效，提示KRAS 或是一个厄洛替尼疗效预测的因子。
3.β-微管蛋白（β-tubulin）
Tuhulin 微管蛋白是一种球蛋白，是细胞内微管的基本结构单位。它是由两个蛋白质分子，即α-、β-微管蛋白分子聚合而成的异二聚体；每个这样的二聚体又与两个核苷酸分子相结合，一个为紧密结合，另一个为疏松结合，而且可以快速交换。微管蛋白有2个尺寸相等而结构不同的亚基（α 和β），其亚基分子量为5.5万。微管蛋白具有专一性地与某些抗有丝分裂药物，如秋水仙碱、紫杉烷和长春花生物碱等相结合的特点。药物一旦结合后就阻止了α-、β-微管蛋白（亚单位）聚合成微管蛋白质，从而完全失去形成微管的功能。微管蛋白对于保持细胞形状、运动、胞内物质运输起到了不可或缺的作用。其中，改变β-微管蛋白（Ⅲ型）的表达与NSCLC 细胞株具有紫杉醇抗性相关。
JBR.10试验采用免疫组化的方法检测了265例NSCLC 的肿瘤标本中β-微管蛋白的表达，结果伴有β-微管蛋白高表达现象的患者总生存期及无病生存期均较短（HR 1.39，P=0.08和HR 1.52，P=0.03）。另一项入组93例转移性NSCLC 患者的临床研究，均接受含长春瑞滨的化疗，结果显示微管蛋白的表达与否不影响化疗的疗效，但是伴有β-微管蛋白高表达患者的无病生存率和总生存率要差于β-微管蛋白低表达者，研究者认为β-微管蛋白具有长春瑞滨抗性。然而在JBR.10试验中，β-微管蛋白低表达的患者无论接受术后辅助治疗与否均不能改善预后，但对于β-微管蛋白高表达的患者，辅助化疗似乎有提高总生存率的趋势（HR 0.64，95%CI 0.39～1.08；P=0.07）。Rosell R 等采用qRTPCR 的方法对3组进展期NSCLC 患者进行β-微管蛋白的基因表达的检测，这3组患者分别接受吉西他滨联合顺铂方案、长春瑞滨联合顺铂方案及紫杉醇联合卡铂方案化疗。结果显示，β-微管mRNA 低表达的患者的确对紫杉醇联合卡铂方案更为敏感，但与另外两种化疗方案无相关性。