其他分子生物学标志

除了以上三大通路以外，可能与NSCLC 预后和预测相关的分子生物学标志物还有以下2种：

1.EML4-ALK 融合基因

EML4-ALK 是在2007年由Soda 等通过应用酪氨酸激酶蛋白组学技术从一个肺腺癌患者肿瘤组织中筛选致癌基因时首次发现的。EML4属于棘皮动物微管蛋白相关类蛋白家族，由N 端Basic 区、HELP 域和WD 重复区构成；ALK 属于胰岛素受体超家族，由细胞外配体结合区、跨膜区及胞内的酪氨酸激酶区组成。ALK 蛋白通过活化下游的STAT3和MARK 信号传导通路及激活RAS/ERK、PI3K/AKT 等多条其他的信号通路调控细胞的增生和凋亡。由于2号染色体短臂的微小倒置导致EML4N 端Basic 区、HELP域和部分WD 重复区在ALK 胞内的酪氨酸激酶区发生融合，形成融合基因。融合基因的部分均具有致癌活性，其中以Basic 区致癌活性最高，这种致癌活性依赖于融合伴侣EML4和ALK 的二聚作用对酪氨酸激酶的激活。EML4-ALK 在体内及体外均拥有强大的致癌活性，这种致癌活性可以被针对ALK 靶点的小分子TKI 有效阻断，为EML4-ALK 作为肺癌发生的关键驱动因子提供了证据。EML4-ALK 存在10余种融合基因亚型，最常见的融合亚型为E13：A20和E6a/b：A20，发生率分别为33%和29%。

关于ALK 融合基因是否影响早期NSCLC 患者的预后尚存有一些争议。Paik JH 等回顾性研究了接受根治性手术治疗的早期NSCLC 中ALK 阳性患者的预后情况，研究指出，运用FISH 技术对735例患者手术标本进行ALK 融合基因检测，其中ALK 阳性患者28例（3.8%），中位随访时间为41.6个月时，ALK 阳性患者与ALK 阴性患者的OS 分别为97.7个月和78.9个月（P=0.10），DFS 分别为76.4个月和71.3个月（P=0.66）。另一项类似的研究却发现，ALK 阳性患者与ALK 阴性患者的OS 无统计学差异，但ALK阳性患者DFS 更短（P=0.022），提示ALK 阳性患者更易出现术后疾病的复发。而融合基因对晚期NSCLC 患者预后的影响则比较明确。研究发现，ALK 阳性和ALK 阴性患者对含铂化疗方案的敏感性无统计学差异，ALK 阳性和ALK 阴性患者DFS 和OS 无统计学差异，融合基因似乎并非NSCLC 的预后因素。(https://www.daowen.com)

一项Ⅲ期临床试验（PROFILE1014）结果显示，克唑替尼作为一线用药，对于延长ALK 阳性晚期NSCLC 患者的无进展生存期的疗效优于传统化疗（HR 0.49，95%CI 0.37～0.64；P ＜0.001）。因此，ALK 融合基因是晚期NSCLC 的一个预测因子。

2.ROS1融合基因

ROS1基因最初是在鸟肉瘤病毒（UR2）发现的具有独特致癌作用的基因序列。而人类ROS1基因定位于6q21染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区三部分组成，编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域，保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域，重排位点主要发生在ROS1基因的32～36外显子。在NSCLC 中，ROS1基因主要与SLC34A2、CD74发生融合，并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游的JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK 等信号通路，进而引起肿瘤的发生。

Bergethon K 等回顾性分析了NSCLC 患者的OS 在ROS1重排阳性和阴性患者之间未见差别，但Lee HJ 等却报道了ROS1过表达与Ⅰ期NSCLC 患者预后不佳相关。而Cai W 等的研究表明，在中国人群中，ROS1融合基因阴性患者的预后优于阳性患者（P=0.041）。ROS1基因和ALK 基因在酪氨酸激酶区域的同源性可达49%，而在激酶催化区的ATP 结合位点，二者同源性高达77%，这可能是ALK 抑制剂克唑替尼在治疗ROS1基因融合变异的NSCLC 中取得明显疗效的共同基础。