甲状腺危象
第一节 甲状腺危象
甲状腺危象也称甲状腺功能亢进危象（甲亢危象），或甲状腺的风暴，是甲状腺毒症的病情在短时期内极度加重、影响并致使多个脏器功能衰竭、危及患者生命的严重的内分泌系统合并症。目前，本病虽不常见，因死亡率仍很高，是甲亢严重的合并证。
甲状腺功能亢进症（甲亢）在临床较常见，而甲亢危象的发生率不高，罕见，不到甲亢的1%，一般约占住院甲亢患者数的1%～2%。与甲亢一样，甲亢危象的发生在女性患者明显多于男性。本症可发生于任何年龄段，但在小儿少见，迄今，文献报道仅有数例，年龄可小至3、4岁，近来有小到14个月龄的小儿发病的报告。甲亢危象在老年患者较多见。前述的36例次中，平均年龄为42.1岁，30岁以上者占80%，这与甲亢病多发生于30～35岁以前，发病时间有明显的年龄差异。
一、病因与发病机制
（一）发病诱因
有许多原因可引发甲亢危象。
1.内科方面的诱因 是甲亢危像常见的诱发原因。诱因可以是单一的，也可以是由几种原因合并引起。常见的诱因有以下方面。
（1）感染：常见。4/5的内科方面引发的危像是由感染引起，主要有上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管肺炎，其次是胃肠道和泌尿系感染及其他感染如皮肤感染等，均少见。
（2）应激：精神极度紧张、工作过度劳累、高温、饥饿、药物反应（如药物过敏、白细胞明显减少、洋地黄中毒等）、心绞痛、心力衰竭、糖尿病酸中毒、低血糖、高钙血症、肺栓塞、脑梗死及其他脑血管意外、妊娠（甲亢患者妊娠后未治疗的，较给予治疗者发生危象几率多10倍以上）、分娩及妊娠毒血症等，均可能导致甲状腺突然释放大量甲状腺激素，引起甲亢危象。
（3）不适当停用碘剂药物：甲亢在用碘剂时，突然停用碘剂，原有的甲亢表现可迅速加重，因为碘化物可以抑制甲状腺激素结合蛋白质的水解，使甲状腺激素释放减少。此外，细胞内碘化物增加超过临界浓度时，可使甲状腺激素的合成受抑制，由于突然停用碘剂，甲状腺的滤泡上皮细胞内碘的浓度减低，抑制效应消失，甲状腺内原来贮存的碘又能合成甲状腺激素，释入血中，使病情迅速增重。不规则地使用或停用硫脲类抗甲状腺药，也会引发甲亢危象，但这种情况并不多见。
（4）少见原因：由于放射性碘治疗甲亢引起的放射性甲状腺炎、甲状腺活体组织检查以及过多或过重或反复触摸甲状腺，使甲状腺引起损伤，均可使大量的甲状腺激素在短时间内释放进入血中，引起病情突然增重。也有称给碘剂（碘造影剂或口服碘）也可引发甲亢危象。此甲亢合并证也会发生于以前存在甲状腺毒症治疗不充分或始终未进行治疗的患者。
2.外科方面的诱因 甲亢患者在手术后4～16h内发生危象者，要考虑危象与手术有关；而危象在16h以后出现者，尚需寻找感染病灶或其他原因。由手术引起甲亢危象的原因有以下几点。
（1）甲亢病情未被控制而行手术：甲亢患者术前未用抗甲状腺药作准备；或因用药时间短或剂量不足，准备不充分；或虽用抗甲状腺药，但已经停药过久，手术时甲状腺功能仍处于亢进状态；或是用碘剂作术前准备时，用药时间较长，作用逸脱，甲状腺又能合成及释放甲状腺激素。
（2）术中释放甲状腺激素：手术本身的应激、手术时挤压甲状腺，使大量甲状腺激素释放进入血中。另外，采用乙醚麻醉时也可使组织内的甲状腺激素进入末梢血中。
（3）剖宫产或甲状腺以外的其他手术。
一般来说，内科方面的原因诱发的甲亢危象，其病情较外科方面的原因引起的甲亢危象更为常见，程度也严重。
（二）发病机制
激素进入靶细胞的细胞核，是甲状腺激素作用的机制。细胞核内存在与遗传物质有关的特异的甲状腺激素受体，甲状腺激素与特异的核受体相互作用，影响组织特异的在细胞代谢中随之变化的基因表达。过多的甲状腺激素-核受体，在分子水平上的相互作用、大量的甲状腺激素短期内突然进入血中、进入细胞增多以及和受体的作用等等，可能是引起甲亢危象的发生机制。甲状腺危象与某些使甲状腺毒症恶化的因素、细胞因子的释放及免疫的紊乱的形成均有关系。
有关甲亢危象确切的发病机制和病理生理尚未完全阐明，可能与下列因素有关。
1.大量甲状腺激素释放至循环血中 部分甲亢患者，服用大量甲状腺激素可产生危象；甲状腺手术、不适当的停用碘剂以及放射性碘治疗后，患者血中的甲状腺激素升高，引发甲亢危象，这些均支持甲亢危象的发生是由于大量甲状腺激素骤然释放入血所致。
2.血中游离甲状腺激素增加 感染、甲状腺以外其他部位的手术等应激，可使血中甲状腺激素结合蛋白质浓度减少，与其结合的甲状腺激素解离，血中游离甲状腺激素增多。这可以解释部分甲亢危象患者的发病。
3.机体对甲状腺激素反应的改变 由于某些因素的影响，使甲亢患者身体各系统的脏器及周围组织对过多的甲状腺激素适应能力减低，由于此种失代偿而引起危象。临床上见到在甲亢危象时，有多系统的功能衰竭、血中甲状腺激素水平可不升高以及在一些患者死后尸检所见无特殊病理改变，均支持对甲状腺激素反应的改变这种看法。
4.肾上腺素能的活力增加 在动物实验或给甲亢患者作交感神经阻断，或服用抗交感神经或β-肾上腺素能阻断剂，均可使甲亢的症状和体征得到改善，说明甲亢的许多表现是由于患者血中甲状腺激素增多，而使儿茶酚胺的作用增强所致。甲亢危象时产热过多是由于脂肪分解加速，甲状腺激素可直接或通过增加儿茶酚胺使脂肪分解。甲亢危象患者采用β-肾上腺素能阻断剂时，血中增高的游离脂肪酸水平可迅速下降，甲亢危象的临床征象同时好转。
5.甲状腺素在肝中清除降低 在手术前、后和其他的非甲状腺疾病的存在、进食量减少，热量不足，均引起T4清除减少，有报道感染时常伴发50%以上的T4清除减少。这些情况都能使血中的甲状腺素含量增加。
以上列举的原因，可解释部分患者甲亢危象的发生，但不能概括全部甲亢危象发生机制，故可认为，甲亢危象的发生并非单一原因所致，而是由多方面综合因素引起的。
二、临床表现
临床上，毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、毒性多结节性甲状腺肿和毒性结节性甲状腺肿患者中均可能发生危象，本病多见于中老年女性，发病时，很多患者可能找出有明显的发病诱因。患者可有眼球突出，多数患者的甲状腺肿大明显。不少老年患者仅有心脏方面的异常，尤其以心律失常或胃肠道症状为突出表现。
典型甲亢危象的临床表现有：高热、大汗淋漓、心动过速、频繁呕吐及腹泻、谵妄甚至昏迷，最后多因休克、呼吸及循环衰竭以及电解质和酸碱失衡而死亡。(https://www.daowen.com)
（1）体温升高：本症发生时均有体温急骤升高，高热常在39 ℃以上，常见大汗淋漓，皮肤潮红，严重者，继而可有汗闭，皮肤苍白和脱水。高热是甲亢危象的特征性表现，是与重症甲亢的重要鉴别点。
（2）中枢神经系统：精神变态、焦虑很常见，还有肢体震颤、极度烦躁不安、谵妄、嗜睡，最后陷入昏迷状态。
（3）循环系统：窦性或异源性心动过速，常达160次/min以上，心率增快与体温升高程度不成比例。可出现心律失常、心绞痛，也可以发生肺水肿或充血性心力衰竭。随病情恶化，最终血压下降，陷入休克。一般来说，甲亢伴有甲亢性心脏病的患者，容易发生甲亢危象，当发生危象以后，会促使心脏功能进一步恶化。
（4）消化系统：食欲极差，进食减少，恶心，呕吐频繁，腹痛，腹泻明显。腹痛及恶心、呕吐可发生在病的早期。病后体重锐减。肝脏可肿大，肝功能不正常，随病情的进展，肝细胞功能衰竭，常出现黄疸。黄疸的出现则预示病情严重及预后不良。
（5）电解质紊乱：由于进食差，呕吐、腹泻以及大量出汗，最终出现电解质紊乱，约半数患者有低钾血症，1/5的患者血钠减低。一些患者出现酸碱失衡。
有人提到，甲亢危象患者的临床征象可不明显，称作“安静”类型，包括有行为改变，睡眠及记忆力障碍，痴呆，抑郁，嗜睡以及被动处事等。
临床上，有很少一部分患者的临床症状和体征很不典型，突出的特点是表情淡漠，木僵，嗜睡，反射降低，低热，明显乏力，心率慢，脉压小，恶病质，甲状腺常仅轻度肿大，最后陷入昏迷，甚而死亡。这种类型临床上称为“淡漠型”甲亢危象，可见于老年及体质极度衰弱者，这种情况非常少见。
三、实验室检查
甲亢危象患者的血中甲状腺激素测量结果可以不一致，有的作者认为，在危象时，患者血中甲状腺激素水平比无危象的甲亢时高，也有的作者见到甲亢危象时甲状腺激素含量和原来相比并无明显升高。所以，测定血中甲状腺激素对甲亢危象的诊断帮助不大。只有当检测血甲状腺激素水平显著高于正常时，对诊断和判断预后有一定意义。
四、诊断与鉴别诊断
对任何一个甲亢患者，尤其是未经正规治疗，或治疗中断以及有上述的内科及外科方面的诱因存在时，原有的甲亢病情有突然明显增重，均应考虑有甲亢危象的可能。患者个人的甲亢病史，甲状腺疾病家族史和一些特殊体征，如突眼，甲状腺肿大或其上伴血管杂音以及胫骨前黏液性水肿、皮肤有白癜风及杵状指等资料和表现对诊断甲亢危象均有帮助。临床上怀疑有甲亢危象时，可先取血备查甲状腺激素或急行测定甲状腺的2h摄131I率。
甲亢危象尚无统一诊断标准，不同的地区和不同的医生，有不同的认识和标准。Wartofsky和Peele介绍用打分法（即根据体温高低，中枢神经系统影响，胃肠功能的损害，心率的增加，水肿表现程度，心房纤颤的有无，诱因的存在与否来评分，依据打分后的最后积分＜25，25～44及＞45来判断不能诊断、怀疑或确诊）。北京协和医院通过多年的临床实践，将甲亢危象大体分为两个阶段，即体温低于39%和脉率在159次/min以下，多汗，烦躁，嗜睡，食欲减退，恶心以及大便次数增多等定为甲亢危象前期；而当患者体温超过39℃，脉率多于160次/min，大汗淋漓或躁动，谵妄，昏睡和昏迷，呕吐及腹泻显著增多等，定为甲亢危象。在病情处于危象前期时，如未被认识、得到及时处理，会发展为危象。甲亢患者当因各种原因使甲亢的病情加重时，只要具备上述半数以上危象前期诊断条件，即应按危象处理。
有时，需要对被其他一些严重疾病伴发的严重甲状腺毒症与由这些病引起的甲状腺危象进行鉴别。在这方面，目前尚无简单的可参考的标准。临床上，因为这两种情况的处理是相同的，对这些改变之间的鉴别并没有实际意义。
五、治 疗
不论甲亢危象前期或甲亢危象经诊断以后，不需要等待甲状腺激素的化验结果，应尽早开始治疗。治疗的目的是纠正严重的甲状腺毒症和附加的诱发疾病，其中占很重要地位的是保护患者的脏器、防止功能衰竭、改善一般状态和维持生命指征的支持疗法。如有条件，对怀疑有甲亢危象的患者，开始治疗时，应当在加强医疗病房（ICU）进行持续监护。
（一）保护机体脏器、防止功能衰竭
改善危重病况，积极维护生命指征是救治的首要目标。对发热轻者，用退热剂，可选用对乙酰氨基酚，冰袋，室内用电风扇及适当的空调也需要。而大剂量的阿司匹林可进一步增高患者的代谢率，它还可与血中的T3及T4竞争结合TBG及TBPA，使血中游离甲状腺激素增多，避免使用。有高热者，须积极物理降温，如电风扇，冰袋，空调，必要时可用人工冬眠（哌替啶100mg，氯丙嗪及异丙嗪各50mg，混后静脉持续泵入）。此时由于代谢明显增高，持续给氧是必要的。因高热、呕吐及大量出汗，极易发生脱水及高钠血症，需补充水及注意纠正电解质紊乱。补充葡萄糖可提供必需的热量和糖原。还应补充大量维生素。有心力衰竭或有肺充血存在，应积极处理，应用洋地黄及利尿剂。对有心房纤颤、房室传导阻滞、心率增快的患者，应当使用洋地黄及其衍生物或钙离子通道阻断剂。甲亢危象时肾上腺皮质激素的需要量增加，对有高热或休克患者应同时加用肾上腺皮质激素，肾上腺皮质激素还可抑制血中T4转换为T3；此外，甲亢患者糖皮质激素代谢加速，肾上腺存在潜在的储备功能不足，在应激情况下，激发代偿分泌更多的皮质激素，于是导致皮质功能衰竭。皮质激素的用量是相当于氢化可的松200～300mg/d，有报告用皮质激素能增加本症生存率，也有报告PTU、碘剂和皮质激素并用，可使血中T3在24～48h内恢复正常。控制引发危象的诱因也很重要，如有感染应选用适当的抗菌治疗，有引发危象的其他疾病，应进行相应处理。
（二）降低循环中甲状腺激素水平
1.抑制甲状腺激素的制造和分泌 危象的治疗从根源上是抑制甲状腺激素的合成和释放。硫脲类抗甲状腺药可以抑制甲状腺激素的合成，口服或经胃管鼻饲较大剂量硫脲类药物（相当于丙硫氧嘧啶PTU 600～1 000mg，也有用PTU 300mg，每4h 1次）或必要时直肠给药（多因腹泻严重不成功），在1h内可阻止甲状腺内碘化物有机结合。此后每日给用维持剂量（相当于PTU 300～600mg/d，分次给药）。PTU和甲疏咪唑相比，其优点是PTU还可以抑制甲状腺外T4脱碘转变为T3。用PTU 1d以后，血中的T3水平可降低50%。在用硫脲类抗甲状腺药1～2h后，再开始给碘剂，无机碘能够迅速抑制TBG水解，从而减少甲状腺激素的释放。一般每日口服复方碘溶液（Lugol液）30滴（也有用5滴每6h 1次），或静脉滴注碘化钠1～2g（或0.25g/6h），或复方碘溶液3～4ml加入1 000～2 000ml 5%葡萄糖溶液中。若碘化物的浓度过高或滴注过快易引起静脉炎。既往未用过碘剂者，使用碘剂效果较好。理论上讲，要在使用碘剂前1h使用PTU，可以较完全地抑制由于用碘产生的额外的甲状腺激素，但在临床应用时，经常二种药同时使用，不一定等待。有报告在碘化物中用5’脱碘酶的强抑制剂胺碘苯丙酸钠（0.5g一天2次，如果可能或每6h0.250g），可减缓甲状腺激素从甲状腺的释放，或用碘番酸钠替代碘化物更有效。大量的地塞米松（2mg，口服，每6h一次）是用来抑制从腺体的释放甲状腺激素和血中的T4转换为T3。碘和PTU及地塞米松合用，在24～48h内可使T3恢复正常范围。
2.迅速降低循环中甲状腺激素水平 硫脲类抗甲状腺药和碘化物只能减少甲状腺激素的合成和释放，不能迅素降低已经释放到血中的T4和T3的水平，尤其是对于T4，它的半衰期为6.1d，而且绝大部分是与血浆蛋白质结合的，在循环中保留的时间相当长。文献中介绍可迅速清除血中过多的甲状腺激素的方法有：换血法、血浆除去法和腹膜透析法，这些方法均较复杂，且采用血制品时，有引起肝炎等的可能，须谨慎对待。对这些方法，一般应用经验很少，疗效及其用后的并发症尚难准确说清楚。
（三）降低周围组织对甲状腺激素的反应
对已经释入血中的甲状腺激素，应设法减低末梢组织对其反应。抗交感神经药物可减轻周围组织对儿茶酚胺的反应。常用的有以下几种。
1.β-肾上腺素能阻断剂 对抗肾上腺素能的药物对循环中甲状腺激素能间接发挥作用。在无心功能不全时，β-肾上腺素能阻断剂用来改善临床表现。严重甲状腺毒症患者能发展为高排出量的充血性心力衰竭，β-肾上腺素能阻断剂的对抗可进一步减少心脏的排出。
常用的是普萘洛尔，甲亢患者用本品后，虽然对甲状腺功能无改善，但用药后患者的兴奋、多汗、发热、心率增快等均有好转。目前认为本品有抑制甲状腺激素对交感神经的作用，也可较快地使血中T4转变为T3降低。用药剂量需根据具体情况决定，危象时一般每6h口服40～80mg，或静脉缓慢注入2mg，能持续作用几小时，可重复使用。心率常在用药后数小时内下降，继而体温、精神症状，甚至心律失常（期前收缩、心房纤颤）也均可有明显改善。严重的甲状腺毒症患者可发展为高排出量的充血性心力衰竭，β-肾上腺素能阻断剂可进一步减少心排血量。但对有心脏储备不全、心脏传导阻滞、心房扑动、支气管哮喘等患者，应慎用或禁用。使用洋地黄制剂心力衰竭已被纠正，在密切观察下可以使用普萘洛尔。短效的制剂如拉贝洛尔，口服吸收完全，半衰期8h，较普萘洛尔安全。
2.利舍平 消耗组织内的儿茶酚胺，大量时有阻断作用，减轻甲亢在周围组织的表现。首次可肌注2.5～5mg，以后每4～6h注射2.5mg，约4h以后危象表现减轻。利舍平可抑制中枢神经系统及有降血压作用，用时应予考虑。
有关甲亢危象在未经特殊治疗时的自然过程，文献中有不少记载。甲亢危象的死亡率为20%以上（20%～50%）。治疗后成功者多在治疗后1～2d内好转，1周内恢复。北京协和医院的36例次危象患者，平均在抢救治疗后3d内脱离危险，7d（1～14d）恢复。开始治疗后的最初3d是抢救的关键时刻。危象消失以后，碘剂及皮质激素可逐渐减药、停用，做甲亢病的长期治疗安排。
（赵 浩）