糖尿病与口腔疾病
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。各型糖尿病都常伴发急性感染，大血管、微血管病变及周围神经病变。而口腔常见的并发症表现为牙周病、口腔假丝酵母菌病及龋病等。其中牙周病是影响血糖控制的危险因素之一，被列为糖尿病的第6大并发症。
糖尿病患者血液和唾液中的葡萄糖浓度增高，脂肪、蛋白质代谢紊乱。口渴、多饮是糖尿病的主要临床表现之一。有学者研究表明，糖尿病患者常伴涎腺功能障碍，包括唾液流速改变、唾液内免疫球蛋白以及清蛋白等的改变。运用动态显像技术观察T2DM患者腮腺及颌下腺功能。发现T2DM型糖尿病伴口腔干燥症的患者双侧腮腺及颌下腺第1分钟和第15分钟的摄取值和分泌值低于无口腔干燥症的糖尿病患者。提示T2DM伴口腔干燥症的患者涎腺受到损伤。这一系列口腔局部环境改变，常导致龋病、牙周病以及多种口腔黏膜病等各种口腔并发症的发生。
一、牙 周 病
牙周炎是牙周局部组织感染性疾病，其危害在于造成牙体松动脱落，破坏咀嚼器官完整性，引起发音、咀嚼功能和面部形态变化。牙周炎的病因除通常所见的菌斑、牙石等局部因素外，还受到全身健康状况的影响。糖尿病是造成牙周病的最危险的系统性疾病，在糖尿病患者中牙周病的患病率可高达60%，病变损害严重而且进展迅速。大量研究表明，糖尿病与牙周病的发病存在共同危险因素且互为高危因素。
近年国外学者对伴发糖尿病的牙周炎病例进行牙周状况（包括牙周袋深度、附着水平、探诊出血指数等）评价以及龈上、龈下菌斑组成的检测，发现其牙周致病菌数目明显增多，主要以卟啉单胞菌为主。牙周致病菌的增多使牙周组织更易发生炎症或原有炎症加重，临床表现为牙龈严重且不易控制的反复肿胀、出血，多发性牙周脓肿，牙槽骨破坏，牙齿松动移位和脱落缺失。
1．糖尿病引起牙周病损的原因
（1）白细胞趋化和吞噬功能缺陷：糖尿病患者血清中存在抑制因子和蛋白因子，前者能减弱粒细胞趋化功能；后者能增强粒细胞黏附功能，使粒细胞不易从血管间隙渗出，相当于牙周袋内微生物的放大效应，使吞噬和杀菌功能急剧降低。
（2）血管基底膜改变：观察糖尿病患者的牙龈组织，发现浆细胞变性严重、毛细血管基底膜增厚，影响正常的营养扩散和水代谢，使组织易受细菌及其产物（如内毒素）的侵袭，微血管内皮下基底膜沉积了免疫球蛋白和补体C3，这种形态和功能的改变，对糖尿病患者的牙周病发生有特别重要的作用。
（3）炎性细胞因子的作用：牙周炎主要由革兰阴性厌氧菌感染引起，细菌产生的内毒素主要是脂多糖，可刺激TNF－α等细胞因子的合成和分泌增加，TNF－α浓度的增加不仅表现在局部的牙周组织和龈沟液中，还可能表现在患者的外周血中。另有研究表明，对牙周炎患者进行牙周基础治疗后，在局部炎症减轻的同时，患者血清TNF－α的浓度也显著降低，说明TNF－α在牙周炎和T2DM相互影响中有一定作用。
（4）高脂血症对牙周组织代谢的影响：高脂血症是糖尿病的并发症，其对组织代谢的影响包括抑制成骨细胞的再生和胶原的生成，引起新骨形成降低以及新形成的骨机械性能减弱。
（5）细胞凋亡：近年来，国外许多研究提示细胞凋亡在糖尿病性牙周炎组织破坏过程中具有重要作用。通过动物实验证实，糖尿病牙周炎大鼠牙周组织中成骨细胞和牙周膜成纤维细胞的凋亡增加，成骨细胞数目降低，骨形成减少，认为糖尿病可能通过促进成纤维细胞和骨形成细胞的凋亡，影响牙周组织的修复。另有研究进一步证实AGEs可通过丝裂原活化蛋白激酶和胞质凋亡途径刺激成骨细胞凋亡，并认为糖尿病患者及老年人体内AGEs积聚可能通过促进成骨细胞凋亡导致骨形成障碍。研究表明，糖尿病可增加前凋亡基因的表达和半胱氨酸天冬酶的活性，进一步证实糖尿病条件下成纤维细胞和成骨细胞凋亡增强可能是造成糖尿病牙周炎牙周组织丧失的重要机制。
2．糖尿病与牙周病的相互关系
（1）糖尿病对牙周病的影响：1993年有学者提出牙周病作为糖尿病的第6大并发症。2008年Taylor和Borgnakke经过长期研究证实牙周病是糖尿病血糖控制的危险因素之一。众多研究表明糖尿病与牙周炎可能存在双向关系，一方面糖尿病是牙周炎的危险因素，另一方面牙周炎作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响。(https://www.daowen.com)
（2）牙周病对糖尿病的影响：在牙周病对糖尿病的影响中，TNF－α可能是至关重要的因子。目前已知炎症和胰岛素抵抗之间存在着密切的联系，TNF－α可以通过激活核因子κB抑制物激酶等多种通路使得胰岛素受体底物－1出现异常的丝氨酸磷酸化，抑制正常的酪氨酸磷酸化，从而干扰了胰岛素和受体结合后信号的进一步传导，抑制糖原的合成，降低了胰岛素的敏感性，出现胰岛素抵抗。在健康人体内注入TNF－α，可直接在骨骼肌引起胰岛素抵抗并且降低血糖的吸收和利用。此外，重度牙周炎还会增加糖尿病大、小血管病变的发生率，如卒中、短暂性缺血发作、心绞痛、心肌炎、心力衰竭等。
二、口腔黏膜疾病
糖尿病与口腔黏膜病的发生、发展有密切联系，糖尿病伴发的口腔黏膜病变有口腔扁平苔藓、口腔白斑病以及口腔假丝酵母菌病等。T1DM患者、T2DM患者和健康对照组的口腔扁平苔藓发病率分别是5．76%、2．83%和1．82%，T1DM的口腔扁平苔藓发病率显著高于对照组。表明T1DM和口腔扁平苔藓是机体自身免疫和T淋巴细胞免疫应答的结果；免疫系统在T1DM并发口腔扁平苔藓的患者中起了重要作用。糖尿病患者进行研究发现糖尿病组口腔白斑的发病率为6．2%，其中吸烟组患白斑率为11．5%，非吸烟组患白斑率为3．1%，而对照组中白斑的患病率为2．2%。糖尿病组中口腔白斑病大部分表现为均质型白斑，主要发生在确诊糖尿病的次年以及用胰岛素治疗的患者中，并提示糖尿病患者并发口腔黏膜病变可能与长期慢性免疫抑制相关。
1．口腔假丝酵母菌病 是糖尿病患者由于自身系统免疫抑制而导致的口腔最常见的机会性真菌感染，临床可表现为口腔干燥、正中菱形舌、义齿性口炎和口角炎等形式。T1DM患者和普通人群的口腔白色假丝酵母菌感染的发病率，分别是15．1%和3．0%，二者差异有统计学意义；进一步对可能因素进行多变量回归分析得出假丝酵母菌感染与吸烟、义齿修复及血糖水平密切相关。推测糖尿病患者易罹患口腔假丝酵母菌病的可能因素是组织液和唾液中的葡萄糖浓度增加，促进假丝酵母菌生长及对上皮细胞的黏附。另一个易感因素是唾液流速的降低，减弱了唾液对假丝酵母菌的冲刷作用。
2．口腔念珠菌感染 临床观察显示，口腔念珠菌感染患病率T1DM患者＞T2DM患者＞非糖尿病患者群。临床观察研究405例T1DM患者和268例非糖尿病患者，发现他们的白色念珠菌患病率分别是15．1%和3．0%，两者比较有显著性差异。其临床表现包括菱形舌、义齿性口炎及口角炎等。这一研究结果与上述观点相符。此研究还表明，念珠菌的出现与吸烟、佩戴义齿和血糖失控有关。
3．口腔扁平苔藓 口腔扁平苔藓是一种原因不明的慢性非感染性疾病，是T细胞介导的炎症性疾病，T淋巴细胞由局部微血管外渗后移行至口腔上皮，聚集在口腔扁平苔藓病损内。故考虑其发病与免疫因子有关。临床研究发现口腔扁平苔藓患病率：T1DM为5．76%，T2DM为2．85%，对照组为1．82%，糖尿病患者群中口腔扁平苔藓患病率明显高于非糖尿病患者群。研究40例口腔扁平苔藓患者，糖尿病发病率为28%，而对照组发病率为3%；口腔扁平苔藓的组织学特点是上皮缺陷，其内可能存在对基底细胞层内抗原性改变的细胞免疫反应。并且认为，T1DM与免疫的改变有关。研究中糖尿病患者的高发病率，支持内分泌功能障碍者可能罹患口腔扁平苔藓与免疫缺陷有关这一假设。
三、牙体、牙髓病变
1．牙体病变 糖尿病患者因长期处于高糖状态，可以引起口腔内腺体特别是腮腺内血管基底膜的改变，从而影响腺体转递分子能力和涎液的输出，表现为唾液减少、口腔干燥，而部分患者无主诉口腔干燥，可能存在其他代谢机制。唾液的减少造成口腔内冲洗及自洁能力减弱，即宿主本身的因素促成龋病的发生。同时糖尿病患者本身抵抗力差，致龋细菌活力及数目增加，就可能造成龋病发生。近期研究也表明唾液量的改变，是导致糖尿病患者患龋率高的一个值得考虑的因素。
2．牙髓病变 长期以来，糖尿病患者的牙髓病变未引起口腔的学者足够重视。研究表明，由于糖尿病易引发血管病变，尤其是微血管病变，而牙髓的侧支循环有限或无侧支循环，因此更易被感染。通过临床观察表明，糖尿病患者尤其伴有根周病变者，在牙髓治疗期间临床症状要比非糖尿病患者明显。动物实验表明，坏死牙髓中糖尿病型检出的细菌种类更多。日本学者近期实验也显示，在T2DM实验鼠根管中厌氧菌检出数高，他们认为，可能原因是糖尿病型根管内的代谢能力低于非糖尿病型，因此抗感染力差。
四、腺体病变
口渴、多饮是糖尿病患者的主要临床症状之一，因此，涎腺与糖尿病之间的关系有大量的研究。研究发现，糖尿病小鼠颌下腺随病程的延长，Bax的表达渐增强，可导致糖尿病时颌下腺实质细胞凋亡增加，颌下腺萎缩。贾志宇等发现，在SS涎腺组织中Fas、FasL的表达升高，SS涎腺上皮细胞在Fas／FasL介导下过度凋亡，造成了腺体结构的破坏和分泌功能的丧失。宋晓晨等发现，p53的表达随月龄增大上升，提示随着糖尿病发展，颌下腺实质细胞有凋亡趋势。
综上所述，糖尿病与口腔各部位病损是相互渗透、相互影响，血糖的异常导致腺体、牙周组织微血管的变化，进而促进牙齿的龋坏、松动、脱落，造成临床上的牙体缺损和牙列缺损，甚至牙列缺失。我国糖尿病的检出率、知晓率和控制率均较低，糖尿病患者的口腔健康常被忽视。因此，在积极控制血糖的同时加强糖尿病合并口腔疾病的早期防治教育，叮嘱患者定期进行口腔检查，保持对口腔卫生的重视；同时加强对口腔感染的预防，尤其要高度警惕继发假丝酵母菌感染。改善糖尿病患者的口腔健康状况，提高患者的生活质量。
（田松波 王荣琦 宋庆芳）