糖尿病与阳萎
糖尿病性勃起功能障碍（diabetic erectile ysfunction，DED）是男性糖尿病患者常见的并发症之一。国内外报道DED的发病率为19%～86．3%，是非糖尿病患者的3倍，且随年龄的增长、病程的延长，发病率进一步增加。DED是一种发病率高、危害大而研究相对较少的糖尿病慢性并发症。糖尿病的勃起功能障碍较其他人群起病早，患病率高，与糖尿病的其他并发症相比，未引起广大医务工作者的足够重视。而大多数糖尿病患者性欲正常，因此，勃起功能障碍的出现势必造成患者的心理异常，家庭生活不和谐，继而可能干扰糖尿病其他并发症的防治。随着患者对生活质量要求的提高、对糖尿病全面综合性治疗的需要、改革开放后观念的转变与经济水平的提高、为糖尿病勃起功能障碍的治疗提供了必要性和可能性。
一、发病机制
1．血管组织改变是糖尿病性勃起功能障碍的病理学基础 阴茎勃起是动脉血流入增多，静脉血流出减少，阴茎内血量增加，海绵体内压力升高和海绵体平滑肌舒张的过程。任何影响阴茎内血量增加和海绵体平滑肌舒张的病理改变均可以产生勃起功能障碍。糖尿病大血管病变使阴茎血液灌注不足，并与微血管病变协同作用，导致海绵体缺血、缺氧；血氧饱和度降低，引起海绵体平滑肌减少，纤维化增多，白膜弹性蛋白和胶原成分增加，从而导致海绵体平滑肌功能发生不可逆的损害及静脉闭合功能丧失，导致勃起功能障碍。用三维CT观察糖尿病兔的阴茎组织结构后发现，糖尿病兔的海绵体动脉管径及血管容积均明显小于正常兔，导致海绵体供血不足，可能是勃起功能障碍的发病原因。在光镜下见糖尿病大鼠阴茎海绵体白膜厚度增加，胶原波浪样结构消失，海绵体平滑肌中胶原纤维增生，海绵体顺应性下降，舒张功能减低。国内也有研究发现，糖尿病性大鼠阴茎海绵体平滑肌超微结构发生显著改变，线粒体退变，内质网扩张，糖原颗粒、吞饮小泡及微丝减少，大量间质组织增生，且随病程的延长而程度加重。
2．神经病变及神经递质的改变是糖尿病性勃起功能障碍发病的中心环节 糖尿病患者的周围神经和自主神经几乎都有不同程度的器质性或功能性改变，糖尿病自主神经病变可以导致静脉漏的形成，根据解剖标本观察勃起功能障碍患者的阴茎中隔与背部内侧白膜移行处穿出静脉较多，此处较为薄弱。糖尿病患者由于长期高血糖、脂质紊乱及血管内皮改变的综合作用，极易引起分支撕裂，经此途径血液回流过快是糖尿病静脉漏性勃起功能障碍的主要病因。周围神经病变使神经传导障碍，支配阴茎的舒血管肠肽能神经、胆碱能神经、肾上腺素能神经损坏，并引起与阴茎勃起相关的神经递质浓度改变，最终导致勃起功能障碍。
在阴茎海绵体组织结构中，海绵窦内皮细胞和海绵体平滑肌细胞起着非常重要的作用，海绵窦内皮细胞产生的NO直接作用于平滑肌细胞。NO是在一氧化氮合酶（NOS）作用下催化左旋精氨酸后生成的，并通过影响平滑肌中的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度发挥作用。一氧化氮合酶主要位于平滑肌细胞，以阴茎海绵体最为丰富，尿道海绵体较少。当性刺激时，一氧化氮合酶催化左旋精氨酸和氧分子反应生成NO，NO迅速向四周弥散，与细胞内含离子的鸟苷酸环化酶中的血红蛋白结合形成亚酰血红蛋白，激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷转化为GMP。cGMP通过刺激血管平滑肌上的cGMP依赖性蛋白激酶，调节钙离子通道，使细胞内钙离子浓度增高，影响Na＋－Ca2＋交换，从而使血管松弛扩张，血流灌入阴茎海绵体致使阴茎勃起。通过对6个月病程的糖尿病兔海绵体平滑肌纤维舒张功能与NOS反应性的研究发现，糖尿病损害左旋精氨酸－NO通路是导致糖尿病性勃起功能障碍的重要原因。此前他们用钙离子载体刺激糖尿病兔海绵体，发现6个月病程的糖尿病兔海绵体cGMP生成较正常兔明显减少，提示糖尿病引起细胞内cGMP浓度降低是糖尿病性勃起功能障碍的发病机制。实验观察发现，糖尿病大鼠阴茎海绵体组织内的一氧化氮合酶活性显著降低且随糖尿病病程的延长而下降，认为糖尿病通过降低一氧化氮合酶的活性引起阴茎海绵体局部NO水平降低，导致勃起功能障碍。
糖尿病患者糖基化终产物使局部NO灭其活增加是导致海绵体局部NO水平降低的另一个机制。测定糖尿病患者阴茎组织的糖基化终产物，发现其位于阴茎海绵体和背膜的胶原组织上，且含量较非糖尿病组明显升高。长期高血糖使糖基化终产物在局部组织积聚，加重血管病变和神经病变，同时灭活NO，损坏NO介导的内皮依赖性及非肾上腺能、非胆碱能神经源性舒张反应，进而引起勃起功能障碍。通过对兔股动脉内注射糖化糖基化终产物及对试管内人脐静脉内皮细胞的研究，证明糖基化终产物在体内和体外均可灭活NO。
内皮素（endothelin，ET）是一种强烈的缩血管物质，ET－1是 NO的生理拮抗药，主要通过磷酸肌醇系统发挥作用，调节细胞Ca2＋转运和Na＋内流，促进平滑肌和血管的收缩效应，作用缓慢而持久，以维持阴茎的勃起。糖尿病引起血管内皮损伤使ET生成增多，ET与平滑肌细胞上特异受体结合，使Ca2＋内流增多及收缩蛋白敏感性增加，引起阴茎海绵体平滑肌持久收缩和不能充分舒张，阴茎血管内血流减少，出现勃起功能障碍。
3．内分泌改变是糖尿病性勃起功能障碍的促进因素 糖尿病影响雄性激素的合成与分泌。雄激素在维持性欲上有重要作用，因此糖尿病引起雄性激素水平下降可以通过影响性欲导致勃起功能障碍。糖尿病长期高血糖状态，影响下丘脑－垂体－性腺轴功能，引起促性腺激素分泌减少，垂体FSH分泌减少，导致睾丸间质细胞数量减少和形态改变：生精小管减小，Sertoli细胞变性，Leydig细胞数目减少，进而引起雄激素合成能力下降，NOS活性降低，阴茎的勃起功能受到影响。雄性激素还可以通过细胞凋亡和细胞程序性死亡、细胞增生来维持阴茎海绵体正常的组织结构。阴茎组织中雄激素依赖区占60%～70%，雄性激素可以通过对NOS活性的调节影响依赖区。有学者利用紫外分光光度法检测正常大鼠、去势大鼠及睾酮替代去势组大鼠阴茎组织中NOS活性，发现雄激素对大鼠阴茎中NOS起调节作用，成年雄性大鼠去势1周后，其NOS活性较对照组下降70%，而去势后给予雄激素替代，可以阻止其下降。有研究表明糖尿病大鼠的血睾酮水平、阴茎NOS活性和神经元型NOS含量均显著降低，NO水平下降，平滑肌舒张功能减低，勃起功能受到影响。Alexopoulou等对51名T1DM患者进行研究发现，糖尿病性勃起功能障碍患者体内脱氢表雄酮、睾酮、雄烯二酮水平均较对照组降低。
二、检查与诊断进展
1．糖尿病患者勃起功能障碍的诊断，必须先除外心理性勃起功能障碍的可能，表现为突然起病，夜间和清晨有自发性勃起或存在与配偶相关的原因等，这些可以通过夜间阴茎勃起检测仪、邮票试验和明尼苏达多项个性调查表进行鉴别，必要时进行血管造影、神经传导检查加以鉴别。
2．糖尿病勃起功能障碍的诊断与其他勃起功能障碍一样，包括夜间阴茎勃起试验（NPT）、超声、阴茎海绵体内血管活性药物注射、神经系统检查等。糖尿病患者一般年龄较大，且大多有心血管系统等并发症，因此主张多采用创伤小的检查。
（1）Perimenis等提出以西地那非试验作为勃起功能障碍诊断治疗的第一步。他们认为可将所有勃起功能障碍患者分为对西地那非有反应和对西地那非无反应两类，对西地那非有反应的患者可予西地那非进行治疗而不需要进一步的有创检查，对西地那非试验无反应的患者再进行下一步的检查和治疗。
（2）Arslan等对口服西地那非后进行彩色多普勒超声检查和海绵体内注射血管活性药物后进行阴茎超声检查进行比较。他们认为检查效果相当且前者更加安全。
（3）Kaiser等对会阴神经感觉诱发电位进行研究，主要是对阴茎神经感觉诱发电位和肛周神经感觉诱发电位在勃起功能障碍诊断中的作用进行研究。他们认为联合应用这两项检查在勃起功能障碍的鉴别诊断中有重要作用，特别是对神经损伤的定位起重要作用。
（4）抑郁症与勃起功能障碍密切相关，而糖尿病患者群抑郁症高发。某些抗高血压药物，如甲基多巴、β受体阻滞药、噻嗪类利尿药等可在某些患者中造成勃起功能障碍。
三、治 疗
良好的血糖、血压、血脂控制以及改变不良生活习惯等基础治疗对改善患者DED症状有着积极的作用。另外，对单纯心因性或同时合并器质性DED的患者及其性伴侣应在专业心理治疗人员的指导下，采用性感集中训练、行为治疗、认知行为疗法、精神分析法等方式进行心理干预。
（一）改善血液循环(https://www.daowen.com)
血管病变是糖尿病合并勃起功能障碍的重要病理基础，其导致血液循环障碍。可以使用扩张血管和改善血液循环的药物，以改善阴茎局部血管血供。具体药物包括以下几种。
1．酚妥拉明 是周围促进型药物，为α1肾上腺素受体抑制药，主要通过抑制肾上腺素和去甲肾上腺素作用，导致平滑肌舒张，促进或增强阴茎勃起功能。
2．前列腺素E1 为一种自身活性物质，通过激活腺苷酸环化酶而增加细胞内环磷腺苷的浓度起作用，具有强大的平滑肌松弛和血管扩张作用，以及抑制阴茎海绵体内肾上腺素能神经的活性，作用于阴茎并引起勃起。对神经源性勃起功能障碍，其疗效优于西地那非。用西地那非治疗无效后，使用阴茎海绵体内注射前列腺素E1有效率可达到88%，同时也是糖尿病合并勃起功能障碍患者的普遍选择，安全性高，至今没有引起阴茎持续勃起的报道。
3．血管活性肠多肽 是一种含28个氨基酸的内源性多肽，广泛地分布于人体，其为一种非肾上腺能、非胆碱能的神经递质，通过活化腺苷环化酶而增加细胞内cAMP的浓度，从而促进血管和阴茎平滑肌松弛，导致阴茎勃起。另外，血管活性肠多肽可能与NO共同起作用，作用结果是导致阴茎平滑肌松弛。有研究证实，血管活性肠多肽的浓度在正常人勃起的阴茎中可增加到平时的20倍，而在勃起功能障碍男子的阴茎中的浓度则显著降低。
4．罂粟碱 是一种非特异性磷酸二酯酶阻滞药，阻滞cAMP分解及激活磷酸二酯酶而增加细胞内cAMP的浓度，从而阻滞α－肾上腺素能递质所造成的平滑肌收缩，即促进阴茎小动脉和血窦隙的平滑肌松弛，导致阴茎勃起。其治疗心理性和神经性勃起功能障碍特别有效。由于其低廉的价格而被广泛地使用，但是它的局部不良反应如阴茎纤维化（6%）和勃起持续时间过长（5%）限制了它的使用。
5．阿扑吗啡 多巴胺受体激动药，具有中枢性作用引起阴茎勃起，也可通过骶骨副交感神经丛扩张阴茎海绵体血管。在一项交叉双盲试验中，854名男子（18—70岁），其中有中、重度勃起功能障碍的占74．1%，合并高血压者为31%，有冠心病、血脂异常和糖尿病者均为16%，共服药8 263片（每片分别为2mg或4mg）。结果显示，服药（4mg）后10～25min，治疗组男子在50%以上（54．4%）的性交过程中均能获得足以完成性交的阴茎勃起，显著高于对照组（33．8%）。
（二）改善神经病变
糖尿病合并勃起功能障碍的神经病变有神经脱髓鞘、糖原沉积、神经鞘细胞基底膜增厚以及轴索崩解等病变。目前临床上尚缺乏特异的治疗方法，主要的药物治疗措施同糖尿病的神经病变治疗相同。
（三）改善NO的生成量减少
1．5型磷酸二酯酶抑制药 神经末梢释放的NO与鸟苷酸环化酶结合，激动三磷酸鸟苷，使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷，环磷酸鸟苷受5型磷酸二酯酶的催化转化为磷酸鸟苷，而磷酸鸟苷是血管平滑肌松弛药，使海绵体充血。5型磷酸二酯酶抑制药的结构与环磷酸鸟苷相似，竞争性抑制环磷酸鸟苷与5型磷酸二酯酶结合，使5型磷酸二酯酶失活，减少环磷酸鸟苷水解，诱发并增强阴茎勃起这一正常的生理过程。目前在临床上应用的5型磷酸二酯酶抑制药主要有3种，即西地那非、伐地那非和他达拉非。西地那非是第一种注册使用的口服型磷酸二酯酶抑制药，它的出现明显提高了患者获得和保持勃起的功能，已有大量的临床试验充分证实了西地那非对勃起功能障碍治疗的有效性和安全性，成为大多数患者的首选药物，而且长期服用有效。伐地那非也是一种强有力的选择性型磷酸二酯酶抑制药，与西地那非相比，其起效更快，勃起的持续时间更长，且不良反应发生率低。他达拉非是另外一种新型的5型磷酸二酯酶抑制药，同样能快速吸收，但比西地那非和伐地那非药效持续时间长，且不受饮食影响，给予单剂量可以有效持续36h。
2．精氨酸 NO－cGMP－蛋白激酶G（PKG）信号链中的多个环节均可成为治疗勃起功能障碍的靶位，其中包括NO合成的前体左旋精氨酸，应用L－精氨酸在内皮L－精氨酸－NO活性降低或NO利用率下降的患者中，治疗可能会有好的效果。另外，人Ⅱ型精氨酸酶与NO合成酶的作用底物相同，通过竞争能下调NO合成酶的作用，减少NO合成酶的合成。合并糖尿病的勃起功能障碍患者海绵体中Ⅱ型精氨酸酶基因、蛋白及酶活性均增高，影响NO的生成。其作用可被2－氨基－6－硼己烷酸逆转，后者也有望成为治疗勃起功能障碍的药物。
3．硝酸甘油 为高度亲脂性，可快速透皮吸收，并主要停滞于海绵体局部组织内。硝酸甘油进入海绵体后使海绵体NO水平增高，从而激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP增加，促进海绵体平滑肌舒张。一般于性生活前15min应用，对精神因素所致勃起功能障碍效果显著。
4．糖基化终产物（AGEs）抑制药 长期高血糖导致AGEs在肾、阴茎等局部组织蓄积，加重血管病变和神经病变，同时可灭活NO，损坏NO介导的内皮依赖性及非肾上腺能、非胆碱能神经源性舒张反应，进而引起勃起功能障碍。所以应用胰岛素和二氨基酚嗪（DAP）等AGEs抑制药联合对糖尿病患者干预治疗，也有利于改善糖尿病患者勃起功能障碍的症状。
（四）性激素
十一酸睾酮能避开肝直接经淋巴系统吸收，可明显增加体内睾酮水平，而且肝损害作用微小。睾酮对勃起中枢有调节作用，可通过维持阴茎的组织学结构、调节与勃起有关的神经递质的活性，影响阴茎海绵体血流动力学等途径对勃起功能发挥作用。睾酮可调节NO合成酶的活性，诱导NO合成。十一酸睾酮能显著改善经用西地那非治疗无效的糖尿病患者的阴茎勃起功能，且安全性好。
四、结 语
药物是治疗糖尿病合并勃起功能障碍的重要手段，但也要强调综合治疗的重要性。在药物治疗的同时应根据病情选择其他合适、有效的治疗方法，如真空负压装置、心理疏导、外科手术等。全方位统筹使糖尿病患者血糖达标，减少糖尿病的并发症，这是治疗的关键所在，及早发现、及早预防和治疗会起到事半功倍的效果。
（杨士杰 宋庆芳 胡建军）