经皮腰椎间盘突出症髓核化学溶解术
髓核化学溶解术是指通过经皮穿刺向椎间盘内注入某种酶，有效地溶解椎间盘的某种主要化学成分，缓解椎间盘突出物对神经根的压迫，以达到消除症状的目的。1959年瑞典学者Hirsch提出将某种酶注入病变椎间盘内，加速其退行性变，使其纤维化缩小间盘体积从而减轻对神经根的压迫。1964年美国学者Smith在动物实验的基础上，将木瓜凝乳蛋白酶（chymopapin，CN）注入椎间盘内治疗腰椎间盘突出症，取得了良好疗效。此后，这一技术得到广泛应用，有效率达71%～77%。但是美国部分学者反对此种治疗方法，Schwetschenau等在一组双盲法对照研究中，发现注射木瓜凝乳蛋白酶组与注射安慰药对照组的疗效无明显差异。因此，1974年美国FDA不再允许木瓜凝乳蛋白酶投入临床使用。美国神经外科医师学会也发表声明要求进一步观察治疗效果后再予以使用。与此同时，欧洲与北美等地区的学者对Schwetschenau等的试验提出质疑，为此，Brown等重复了双盲法对照性试验，结论是此种治疗方法有效。故目前此种方法仍在欧洲与北美等地区应用。1969年美国学者Sussman经多次动物实验后，将胶原酶（collagenase）注入椎间盘内治疗腰椎间盘突出症获得成功。1981年12月美国FDA批准了高纯度胶原酶注射椎间盘内治疗腰椎间盘突出症的Ⅲ期临床。1983年在德国召开的国际学术会议上，美国学者报道应用胶原酶椎间盘内注射治疗腰椎间盘突出症的有效率为80%。我国学者汤华丰、王执民在国内较早开展了胶原酶椎间盘内注射或椎间盘外注射治疗腰椎间盘突出症的技术。为了统一概念，美国骨科医师学会规定，凡是通过向椎间盘内注射溶解剂治疗椎间盘病变的方法统称为化学髓核溶解术（chemonucleolysis）。
【治疗原理】
1.木瓜凝乳蛋白酶 1941年，Jansen和Balls首先从番木瓜乳胶中提取出木瓜凝乳蛋白酶。它是一种带正电荷的蛋白水解酶，可与带负电荷的蛋白多糖产生亲和力，在体内与体外均能迅速减少髓核中的水溶性化合物，使软骨黏蛋白的细微结构破坏，髓核的亲水能力降低并破裂，从而导致椎间盘内压力降低，解除对神经根的压迫达到治疗目的。木瓜凝乳蛋白酶对椎间盘组织的作用具有选择性，主要作用于髓核，此酶的作用底物是髓核中连接长链黏多糖的非胶原蛋白，而对纤维环不发生作用。Garvin在兔椎间盘内注入木瓜凝乳蛋白酶的实验研究表明，髓核完全溶解后，纤维环仅略变薄，不影响外层纤维环，对后纵韧带、骨和软骨板均无影响。Amico对应用木瓜凝乳蛋白酶治疗腰椎间盘突出症的20例进行骨扫描证实，此酶不会使邻近的脊椎软骨终板发生骨损害。但木瓜凝乳蛋白酶具有抗原性，目前尚未确定导致过敏的确切剂量。另外，木瓜凝乳蛋白酶的毒理学研究表明，此酶的过大剂量可对血管神经组织产生明显的毒性作用，对人体的平均致死量为0.25mg/kg，尸解时可见髓核溶解，各部位内脏呈不同程度的出血。应用木瓜凝乳蛋白酶治疗腰椎间盘突出症每个椎间盘的平均剂量为4mg。因此，木瓜凝乳蛋白酶的临床应用安全性仍是很大的。
2.胶原酶 1916年，法国巴斯德研究所的学者发现许多微生物均能产生胶原酶，1953年美国学者Mandl首先从溶组织梭状芽胞杆菌中提取出胶原酶。它能在生理pH及温度条件下特异性水解胶原分子的三维螺旋结构，鉴于退行性变的椎间盘及其突出物的主要成分是胶原纤维，Sussman提出应用胶原酶治疗腰椎间盘突出症。动物实验证实，此酶能溶解髓核和纤维环而不损伤邻近结构，溶解后的椎间盘病理检查可见断裂的胶原纤维，随后，溶解的椎间盘为透明纤维所替代。胶原酶的化学本质是蛋白质，是一种具有高度特异的生物催化剂，极易受到温度、pH和导致蛋白质变性因素的影响而发生结构和性质的改变，因而，其在生物体内不断地代谢和更新，质和量都在变化。基于上述原因，由于使用的菌种和提取方法不同，不同国家所生产的胶原酶纯度与分子量也不相同。我国上海医药工业研究院提取的胶原酶的相对分子量为80000～85000，在体内外对髓核的胶原纤维均具有溶解作用，此作用与胶原酶的剂量有关，治疗用量为每个椎间盘400～600U。胶原酶的急性毒性试验LD50为7000～9000μg/kg，亚急性毒性试验72μg/（kg·d）×14无明显毒性反应，胶原酶相当于人的剂量就可引起豚鼠的过敏反应，但无死亡现象发生。因此，国产的胶原酶具有很大的临床应用安全性，1996年12月16日被批准为国家一类新药。
3.软骨素溶解酶 1968年，Yamagat从普通变形杆菌中提取出软骨素溶解酶。此酶可选择性降解蛋白多糖中的透明质酸、硫酸软骨素，而对角蛋白硫酸酯、肝素与肝素硫酸酯无作用，椎间盘的软骨基质是由胶原蛋白及蛋白多糖交织成的含有水分的网状结构，软骨素溶解酶可选择性地降解软骨基质中的蛋白多糖，减少椎间盘的压力与水潴留，达到治疗腰椎间盘突出症的目的。与木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶的对照性动物实验研究证实，软骨素溶解酶降解椎间盘软骨基质中的蛋白多糖具有高选择性，椎间盘的软骨基质损伤轻、恢复快。直接向神经鞘内注射不引起神经生理学明显变化，而木瓜凝乳蛋白酶注射则可致神经鞘膨胀、神经外膜纤维化、神经轴突形态学变化甚至消失。将胶原酶涂于兔的耳部，可导致兔的耳部血流动力学改变，甚至引起出血反应，田鼠颊部注射后可致血流停滞和大分子漏出，产生局部充血水肿。木瓜凝乳蛋白酶的蛛网膜下腔注射引起蛛网膜下腔出血，而大剂量的软骨素溶解酶的蛛网膜下腔注射未见出血等异常改变。这说明木瓜凝乳蛋白酶与胶原酶可改变血管壁的通透性，引起充血、出血反应，而软骨素溶解酶对血管则是安全的。总之，软骨素溶解酶对椎间盘软骨基质中的蛋白多糖降解的特异性，对神经、血管、周围组织的安全性，以及应用于化学髓核溶解术的椎间盘软骨基质的一定程度的再生性，显示出具有很大的临床应用潜力，但目前尚未见临床应用的报道。
【适应证】
1.绝对适应证
（1）有腰椎间盘突出症临床典型病史、症状及体征，如腰腿痛，客观上有神经损伤表现等。
（2）CT和（或）MRI确诊为腰椎间盘突出症。
（3）对非手术治疗无效，精神状态良好者。
2.相对适应证 轻度腰椎滑脱、腰椎管狭窄同时伴有髓核后突；腰椎间盘突出症术后症状复发或术后症状改善不明显，仍有髓核后突、压迫神经根为CT或MRI证实，体征同髓核突出部位相符者。但由于木瓜凝乳蛋白酶与胶原酶均为潜在的致敏原，可引起人体的严重变态反应，因此，对于具有过敏体质的患者、孕妇及14岁以下儿童应禁忌使用。另外，以往有化学髓核溶解术史的患者，再次注射髓核溶解酶有出现过敏反应的危险，应慎用。
【术前准备】
术前1h可用地塞米松5mg溶于50%葡萄糖注射液50ml静脉注射，以预防过敏反应，同时建立静脉通道。
【手术步骤】
1.椎间盘内注射法 于患侧进针，方法与PLD的穿刺方法相同，取后外侧穿刺进路。局部麻醉下用椎间盘穿刺针（20G，长15～17cm），将穿刺针插进椎间盘内（针尖位于椎间隙前后径的后1/3～1/2范围为宜），将胶原酶溶液分次、缓慢注入椎间盘内，一次注入1～2ml（300～600U），注入药物后，留针10min后拔出穿刺针，以防止药液沿着穿刺途径反流。
2.经椎间孔硬膜外腔前间隙注射法腰4、5、腰5～骶1腹侧卧，相应椎间隙中央向侧旁开6～8cm，向尾侧倾斜10°～15°，患侧卧位椎间盘患侧旁开6～8cm，用腰穿刺针或静脉留置针（长15～17cm，18～20G）斜穿，针尖沿横突对准椎间孔，在X线透视下让针尖指向上一个椎体后下缘行硬膜外前间隙穿刺针尖有抵骨感后，观察有无脑脊液流出，5ml注射器测试负压，透视下推入空气见气体影沿椎体后缘向上行走，推入碘海醇0.5～1ml，侧位针尖位于椎体后下缘，造影剂沿椎体后缘向上条状影，正位针尖位于椎弓根内缘（图29-3-1），然后将胶原酶1200U溶于3～5ml生理盐水中摇匀，一次注入。
图29-3-1 透视图腰椎
A.正位针尖位于椎弓根内缘；B.侧位可见气体影沿椎体后缘向上行走，造影剂沿椎体后缘向上条状影
3.CT监测导引下穿刺法 侧卧于CT床上，患侧下肢尽量向后伸展使髋骨下移，准确定位，扫描病变椎间盘间隙，选择最佳进针路线，分别测出进针长度和角度、皮肤点与神经根的距离、可能损伤的重要血管和肠管的安全距离。进针时应缓慢，不断用CT扫描确认针尖的位置，校正进针路线。确认针尖位置到达椎间盘突出边缘后，再进行负压试验，以进一步确认针尖位于硬膜外前间隙或前外侧间隙，然后将胶原酶溶液缓慢注入。
4.经棘突间硬膜外腔后间隙注射法患者侧卧位，患侧在下，抱膝、腰部后突，消毒铺巾局麻。在病变棘突间隙用硬膜外穿刺针穿刺硬膜外腔后间隙（操作技术和进针路径与硬膜外麻醉法完全相同），必要时通过麻醉导管注入少许非离子型造影剂或用少量过滤无菌空气，在X线机透视下确认针尖或导管头的准确位置，回吸无血液或脑脊液，缓慢注入胶原酶1200U（3～5ml）。该方法适用于中央型腰椎间盘突出症，特别是胸段椎间盘突出症。(https://www.daowen.com)
5.硬膜外腔侧隐窝穿刺法 在CT扫描监测下进行，确定进针点并行皮肤标记，CT扫描显示标记物投影线恰好分别穿过椎板外切迹和小关节内缘。穿刺针到达椎板外切迹、小关节内缘、硬膜外腔及侧隐窝后，分别行CT扫描均证实针尖到达预设定的准确位置。经穿刺针注射过滤无菌空气2～3ml，CT扫描显示硬膜囊前间隙和患侧侧隐窝空气影，然后缓慢注入胶原酶溶液1200U。患者术后患侧侧卧位6～8h。
6.化学髓核溶解术与经皮椎间盘切除术联合应用1995年，Hoogland报道了联合应用此两种方法治疗颈椎间盘突出症，他对22例颈椎间盘突出症的患者在低剂量木瓜凝乳蛋白酶（500U）溶核的基础上，行经皮椎间盘切除术，随访1年余，其中20例疗效满意。目前国内学者也尝试进行了胶原酶的盘外注射与经皮椎间盘切除术联合应用治疗腰椎间盘突出症。笔者曾应用50例效果满意，较单纯PLD效果好。
【术后处理】
1.术后观察 注射髓核溶解酶后，必须严密观察患者有无过敏反应。首先观察患者皮肤有无毛发运动反应（pilodmotor），这是出现过敏反应的第1个表现。其他过敏反应的表现有头晕、恶心、皮肤瘙痒、荨麻疹等。过敏反应严重者可出现呼吸困难、低血压，此时应立即应用1∶1000肾上腺素静脉注射，亦可用氢化可的松18g静脉点滴，术后用泼尼松10mg/d。注射后1～14d内可有腰腿痛加重，这是正常现象，盘内注射术后疼痛症状较重，盘外注射比盘内注射术后反应要小。病程演变与程度不同，盘外注射者为疼痛→缓解或疼痛加剧→轻微疼痛→缓解（3～7d），盘内注射者为疼痛→疼痛加剧→缓解（5～10d）。
2.体位 椎间盘突出物为中央型者，术后屈膝、屈髋仰卧6h；椎间盘突出物为旁侧型者，术后患侧向下侧卧位8h；此后，患者仍应卧床休息3～5d。
3.对症处理 注射髓核溶解酶后可引起暂时性的局部软组织充血水肿与肌肉痉挛，一般不需特殊处理，术后2～3d后可自行缓解。对疼痛严重者，可用止痛药、肌肉松弛药或理疗等对症处理。
【并发症】
1.过敏反应 发生率为0.34%～2.8%。临床表现、预防及处理方法见术后处理部分。
2.腰痛加剧 好发于盘内注射的患者，发生率可高达66.58%，疼痛期为数天至2周。其原因是酶液量的注入导致椎间盘压力增高，加重脊髓和神经根的压迫所致，也有认为可能是酶剂催化降解过程中引起的组织炎性刺激反应。使用消炎镇痛药、镇静药和卧床牵引均可得到缓解，严重病例可使用哌替啶、硬膜外封闭度过疼痛期。预防方法是对椎间盘膨出或纤维环未完全破裂者，宜选用PLD方法治疗或酌减注入的酶液量（1～1.5ml为宜）及降低酶液浓度（300～600U为宜）。
3.一过性排尿障碍和肠麻痹 发生率约0.1%，系盘内压力升高，椎-窦神经受刺激引起，一般1～2d后可恢复。
4.椎间盘感染 系操作引起，严格按照无菌操作规定便可预防。出现椎间盘感染后可采用经皮穿刺切割术的方法进行治疗。
5.组织粘连发生 在注射无效改作手术治疗的病例中，有学者术中观察到硬膜囊、神经根与周围组织对酶液的刺激反应。因此，减少穿刺的次数，提高操作成功率，一针到位是很重要的。
6.脑膜刺激症状 发生于操作不当引起药液渗漏到硬膜腔内引起脑膜刺激症状，经对症处理、镇定后可康复。因此，在盘外注射的病例中，在注射胶原酶前一定要用造影剂或少量无菌空气行造影检查，证实针尖在硬脊膜前间隙内，才能缓慢注入胶原酶液，这样可以避免酶液渗漏进硬膜腔内，防止胶原酶液引起的化学性脑膜刺激现象。
【术后护理】
1.生命体征监测 患者回病房后即测量血压、脉率、呼吸、体温一次，如各项指标均在正常范围内，以后每隔2～4h测量一次，如有特殊，随时监测。
2.生活护理 术后患者应卧床，注意2h翻身拍1次，注意按摩骨突部位，术后2d内尽量在床上大、小便，注意保持床铺干净、整齐、清洁，防止压疮的发生，每天于床上浴1次，每周床上洗头1次。
3.避免腰肌负重运动和活动 嘱患者起床或睡下时最好侧身进行并用手扶撑，不要徒手平起平躺下，以免增加腰肌负重。术后卧床1周以上，即使腰腿痛症状消失亦不能行走太多，2个月内避免提重物、弯腰。除卧床休息外，均使用弹力腰封护腰，并教会使用方法及注意事项。
4.消炎止痛及神经肌肉营养药物 注意用药后反应，合理安排止痛药的使用时间，减轻患者的痛苦，保证患者充分休息，帮助腰肌肌力的恢复。
5.心理护理 将该病治疗的过程、成功率及预后告诉患者，增强患者治疗疾病的信心，取得患者的信任和配合，促进康复。
6.健康教育 告知患者出院后休息4周左右，1个月后复查，2个月内起床活动时继续使用弹力腰围护腰，避免长时间的久卧或久坐，需定期变换体位，避免腰肌过度劳累，3个月后开始行腰肌锻炼。
（钱学江 范启申）