争议中的胰岛素促泌剂

第二次世界大战时，法国药理学家Marcel Janbon在研制能够治疗伤寒的磺胺药时，无意中发现一种叫磺酰脲的药物能够导致动物行为异常，甚至死亡，这个结果让他非常诧异。经过不断的研究，最终发现磺酰脲能够造成低血糖。于是，一类新型降糖药就此诞生。

从上面磺脲类药物的发明经过，我们能够轻易得出磺脲类的一个副作用：会发生低血糖。原因很简单，磺脲类靠刺激胰岛素的分泌降血糖。如果药物过量，胰岛素过度分泌，当然会发生低血糖。然而这个副作用又告诉我们一些正面的信息：磺脲类的降糖效果肯定相当“强悍”，否则怎么会发生低血糖。

中国人有自己的哲学，喜欢以柔克刚，因此对磺脲类这样“凶巴巴”的药物有点感冒。另外，很多人都认为，磺脲类靠刺激胰岛素分泌起效，而糖尿病恰恰是胰岛功能衰退，这时候再刺激它，岂非“竭泽而渔”？其实，这种担心完全是杞人忧天。至今，所有的临床试验均证实，磺脲类与二甲双胍或胰岛素相比，并不会使胰岛功能过快地衰竭。相反，磺脲类还因为其强有力的降糖作用，甚至会保护胰岛功能。因为胰岛功能衰竭有个重要的原因是糖毒性，只要将血糖降下去，就能保护胰岛功能。另外，磺脲类并非单纯地刺激胰岛素分泌，还有轻度的胰岛素增敏作用。也就是说，通过磺脲类刺激出来的胰岛素比实际需要的胰岛素要少，从这个角度看，磺脲类反而节省了胰岛功能。(https://www.daowen.com)

最经典的磺脲类当属格列苯脲（优降糖）。但格列苯脲的缺点太明显，它和磺脲类受体不可逆地结合，持续刺激胰岛素分泌，因此发生低血糖的概率很高，也会造成胰岛细胞死亡。所以从格列苯脲开始，制药业重点发展能够和胰岛细胞可逆结合的新型药物。目前临床应用较多的为：格列齐特、格列吡嗪和格列美脲等。这些药物与磺脲类受体不停地结合解离，让胰岛在受刺激分泌胰岛素的同时又有足够的休息，极大地延长了胰岛的寿命。另外，制药业也在着手解决磺脲类低血糖的问题，方法之一就是做长效制剂，比如格列齐特缓释片和格列吡嗪控释片。长效制剂可达到同样的降糖效果，但所需的剂量大大减少，药物在24小时内平缓释放，血药浓度没有大起大落，低血糖的发生率也明显降低。格列美脲原本就是长效制剂，无需改进。如此这般，磺脲类进入长效制剂的时代。

除磺脲类外，胰岛素促泌剂还有新近出现的列奈类。列奈类虽然并非是磺脲类，但机制相似，也靠刺激磺脲类受体而激发胰岛细胞分泌胰岛素。然而有趣的是，列奈类走的是和磺脲类相反的路数，即列奈类都做成短效或者速效制剂，快进快出，服药后迅速发挥药效，药效消退也快，这样对餐后血糖的降低效果极为明显，而对空腹血糖的影响不大。速效制剂的优点与缺点相伴，优点是起效快，瑞格列奈餐前5分钟服用，那格列奈甚至可以餐前1分钟服用，较传统餐前半小时服用的磺脲类大大方便了患者。至于作用时间短，既可视作优点，也可视作缺点。优点是能够强力降低餐后血糖，对空腹血糖影响小，低血糖发生率低，缺点同样是对空腹血糖作用不足。不过，二甲双胍抑制糖异生的作用很强，因此能够有效降低空腹血糖。取长补短，从这个意义上讲，二甲双胍和列奈类药物可谓“绝配”，协同降糖能发挥意想不到的效果。

另外，列奈类药物还有个明显的优点就是不受肾功能的影响。瑞格列奈大部分从胆汁排泄，与肾脏无关；那格列奈虽然大部分从尿液排泄，但即使在肾功能衰竭的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与在健康人中相似，因此列奈类药物的使用一般情况不需要考虑肾功能的影响。这也许是列奈类相比二甲双胍和磺脲类最大的优势。