7“精准”与“模糊”互补

老子在《道德经》中说： “有无相生，难易相成，长短相形，高下相倾，声音相和，前后相随。”说明任何事物都是对立统一的，没有“长”，就谈不上“短”；没有“前”又何来“后”。任何事物都是一分为二的，我们不能说“长”一定比“短”好；不能说“前面”就一定比“后面”好；“精准”与“模糊”也一样，前者也不一定比后者好。任何事物都是相对的，没有绝对的“精准”，也没有绝对的“模糊”。为此，所谓“精准”只是相对的。当前医学的趋势是继续向“精准”发展，这个精准主要是分子水平的“精准”，这固然可以发现更多的未知世界，然而忽视了“模糊”，也将使一个统一体不够完整。中医千百年来建立在实践和经验的基础上，没有现代医学的“精准”，却可能在“模糊（宏观）”方面占优势。这里打算举一个医学科研的例子。

微故事

话说1993年，笔者即将卸任上海医科大学校长之职，在脑海里思考的是仍未卸任的肝癌研究所所长的任务。从20世纪70—80年代攻克肝癌的“早诊早治”；80—90年代通过“综合治疗”使大肝癌缩小，再行缩小后切除，使不能切除肝癌实现5年生存率“零的突破”；尽管肝癌生存率有了实质性提高，然而又出现术后癌复发转移这个“瓶颈”。于是下决心将整个研究所的研究方向，转到“肝癌转移复发”上。为了研究肝癌转移，不能在病人身上做试验，需要有“酷似病人的动物和细胞模型”。所谓“酷似病人”，是指模型能够体现如同病人所出现的癌转移现象。笔者尽管在1982年便建成人肝癌裸鼠模型，然而那个动物模型不出现癌转移。不巧的是，20世纪90年代，正处于分子生物学“热”，笔者指导的博士研究生中，大多热衷于这个热点，因为这体现了“精准”，体现了“水平”。几乎没有人愿意做建动物和细胞模型这类较旧的课题，认为和“精准”相比，是属于较“模糊”的，“水平”较低的。然而没有这个平台，肝癌转移研究就难以进行，从需求出发，少数博士研究生终于勉强接受了这个课题。说句老实话，他们很辛苦，因为国外没有，无法借鉴。光就建成高转移人肝癌裸鼠模型，在30次实验中只获得1次成功，文章在1996年《国际癌症杂志》（Int J Cancer）发表。建成高转移人肝癌细胞系，更是在78次失败后才得以建成，文章在1999年的《英国癌症杂志》（Brit J Cancer）发表。后来又有新的博士生将这个课题进一步深入，建成不同转移潜能和不同转移靶向的人肝癌细胞系。因为病人肝癌的转移潜能有高有低，转移的靶器官也不同（例如可转移到肺，也有转移到淋巴结的）。我们终于能用这个“模型系统”来研究肝癌转移的机制，寻找预测肝癌转移的分子指标，筛选能防治癌转移的药物和新疗法。

这个经过13年努力的课题，看来没有分子生物学那么“精准”，似乎“水平”也没有那么高，却获得了国家科技进步一等奖。首先是这项研究使病人受益，例如通过用模型筛选，发现原先用于治疗乙型肝炎的干扰素，还有预防肝癌术后转移复发的作用。因为我们是首次发现，所以能够刊登在当年肝病杂志中最高档的《肝脏病学》（Hepatology，2000）杂志。后来这个结果在随机对照临床试验中也得到证实，终于能够用到病人身上，使病人受益。其次，直接和间接从事这个课题的博士生中有3人的博士论文被评为“全国优秀博士论文”。值得一提的是，全球已有二百多家科研机构来索取这个模型。在我们第一篇论文发表后的20年，即2016年，仍有6家国外机构来索取，其中包括在全球大学中排名第四的英国剑桥大学；2018年1月，世界最大的美国安德森癌症中心（MD Anderson），一位病理和实验医学教授仍来索取。提示20年来国外还没有这样的模型。相比之下，从事“分子生物学”这个热点的博士生中，虽然发表的论文数目要多得多，但只有1人的博士论文被评为“全国优秀博士论文”；相关研究最终只获得国家自然科学奖二等奖；尽管也发现了不少“靶分子”，但一时还谈不上使病人受益；更没有形成“我们有”而“国外没有”的东西。

笔者小议(https://www.daowen.com)

上面这个微故事，将分子水平研究归到“精准”，而将癌转移裸鼠和细胞模型系统的建立归到“不太精准（模糊）”，是否妥当，姑暂不深究。因为本节的目的并不是去界定“精准”与“模糊”的定义，而是从思维上，看看两者是否有互补的价值。读者千万不要误解，以为笔者反对“精准”。笔者对“精准医学”的态度，首先是要“学习”，不学习就要落后，因为这几十年分子生物学研究到了收获期。然而笔者以为，既要学习，又要“质疑”，因为不质疑就会盲从。其实现在对“精准医学”质疑的声音首先是来自国外，例如很有名的《柳叶刀—肿瘤学》 （Lancet-Oncol）2016年的一篇文章（左图）说：“精准肿瘤学按目前的办法可能是不成功的，在做出重大调整并证实前，不能确认。因为一种设想是需要经过严格检验的。”被认为是影响度极高的《新英格兰医学杂志》 （N Engl J Med）2017年的一篇文章，其题目索性就用“精准肿瘤医学的限度”（上页图）。笔者以为，质疑是一分为二地看问题，而不是全盘否定。只有质疑，看到其不足之处，才可能去寻找补救办法，才可能进一步提高。

《柳叶刀—肿瘤学》和《新英格兰医学杂志》刊登的对精准肿瘤学进行质疑的文章

就上述微故事而言，“精准”和“模糊”是可以互补的。我们从事模型系统的研究，并未排除对分子生物学的学习与应用，我们确实通过分子生物学的方法，找到一些与肝癌转移相关的靶分子，例如用蛋白质组这样先进的方法，通过这个模型系统，找到细胞角蛋白19（CK19）与肝癌转移有关，而且也发表在不错的国际杂志上。但是我们如果没有创立这个肝癌转移模型系统，就难以获得这样的结果。总之，如果我们只立足于“精准”，就不容易获得首创性的东西，因为国外在分子生物学方面的起步比我们要早得多。反之，如果我们从需求出发，从国外目前不太重视的方面入手，例如所谓“模糊”的方面，我们倒可能搞出人家还没有的东西，肝癌转移模型系统就是一个小例证。当前医学科研上的一个时病就是“跟风”，紧跟高影响因子SCI杂志之风，而缺少从我国需求出发，缺少从我国的基础出发，缺少立足于自己独立思维的探索。总之，从中医与西医互补的角度，“精准”和“模糊”的互补，是大有可为的，实际上这也是“局部”与“整体”“微观”与“宏观”互补的延伸。