乙肝病毒感染者队列社区管理和治疗
一、成立课题专家组
（一）专家组组成
保持“十二五”以来的专家团队，即包含省级和各县级示范现场的专家组（部分地区可以为市级专家组）。各县级示范现场的专家组仍由当地课题组承担乙肝防治任务的负责人牵头，当地卫生行政部门统一协调。专家组成员包括省（自治区、直辖市）、市、县（区、市）定点医院专科医生、疾病预防控制中心等稳定的传染病防治人员。
（二）专家组纳入标准
1.省（自治区、直辖市）、市、县（区、市）定点医院、疾病预防控制中心等机构内长期从事传染病防治工作的专业人员。
2.具有副高级或高年资中级职称。
3.业务素质高，工作认真负责，积极参加队列管理研究。
二、乙肝病毒感染者队列专项档案管理
（一）录入对象
将示范区承担的乙肝研究队列每次随访信息录入国家传染病专项示范区项目信息平台。具体见国家传染病专项示范区项目信息平台“乙型肝炎病毒感染者专项档案登记表”及“乙型肝炎病毒感染者随访登记表”。
（二）乙肝队列信息录入分工及内容
由社区责任医生在社区卫生服务站（村卫生室）或社区卫生服务中心（乡镇卫生院），或有资质的医疗卫生机构完成乙肝病毒携带者队列的病史采集、专科体检，并在线填报。
乙肝患者队列的信息由专科医院或定点医院的医生按照本标准操作规程的随访要求，完成辅助检查（肝功能、乙肝三系、HBV DNA定量、甲胎蛋白及肝胆脾B超）、社区诊断、治疗方案及转归等内容后，在线录入国家传染病专项示范区项目信息平台。具体见附件10“乙型肝炎病毒感染者专项档案登记表”。患者回社区后，由社区责任医生继续核对及补充完善电子档案。
三、社区综合管理及治疗的队列研究
（一）乙肝病毒携带者队列社区综合管理
1.乙肝病毒携带者队列研究对象
纳入标准：①“十一五”“十二五”调查明确为乙肝病毒携带者，诊断符合中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》对乙肝病毒携带者的定义；②“十二五”纳入国家传染病专项示范区项目信息平台且具有较为规范和完整的随访记录；③“十三五”不再纳入新诊断的乙肝病毒携带者。
排除标准：①有计划离开本地生活或长期在外地工作；②有严重的慢性病，并发严重机会性感染或有严重的神经、精神障碍；③本人不愿意入组。
2.队列管理人员分工
乙肝病毒携带者主要由培训后的相关社区责任医生管理。
3.诊断标准
（1）血清HBsAg阳性、HBeAg（或HBeAb）阳性或阴性。
（2）HBV DNA阳性或阴性。
（3）1年内连续随访1次以上，谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平均在正常范围。
4.随访管理方案
建议每12个月在社区卫生服务中心（乡镇卫生院）或有资质的医院复查肝功能、乙肝三系、HBV DNA定量、肝脏B超、甲胎蛋白，并在线填报随访结果（见附件11“乙型肝炎病毒感染者随访登记表”）。
5.疾病转归
随访中若发现肝功能异常，则社区责任医生应建议乙肝病毒携带者去定点医院复查，由专科医生判定肝功能异常的原因。若是由乙肝因素引起的肝功能异常，则应将其纳入乙肝患者社区综合管理。
（二）乙肝患者队列社区综合管理
1.乙肝患者队列研究对象
纳入标准：①“十一五”“十二五”调查明确为乙肝患者，诊断符合中华医学会《慢性乙型肝炎防治指南》对乙肝患者的定义；②延续“十一五”“十二五”建立的治疗管理研究队列，纳入国家传染病专项示范区项目信息平台且具有较为规范和完整的随访记录的乙肝患者固定队列人群；③“十三五”愿意继续接受规范治疗的患者的随访管理研究。
排除标准：①有计划离开本地生活或长期在外地工作；②有严重的慢性病，或有严重的神经、精神障碍；③本人不愿意入组。
2.队列管理人员分工
乙肝患者由社区责任医生和定点医院专科医生（课题专家组成员）共同管理。
3.管理流程
（1）乙肝患者队列管理乙肝患者队列重点由专科医院或定点医院专科医生进行管理，并完成必要的实验室辅助检查或复查。结果直接录入或交由社区责任医生录入国家传染病专项示范区项目信息平台。
（2）定点医院采血要求统一制定标本编码（多联）→采集静脉血9ml→离心分离血清→平均分为3管并编号，其中1管送生化功能检查，1管送乙肝三系定量，另1管送生物样本库（血液标本采集、运送及保存见附件5“血液标本采集、处理标准化操作规程”）。
（3）定点医院检测要求统一检测试剂，统一检测方法和质量控制标准，具体见表2-2。
表2-2 乙肝患者检测要求
续表
专科医生综合判断病情，决定乙肝患者固定队列在随访期间住院或者门诊继续随访治疗（综合评估延续或者更改方案治疗），并根据检查结果判断是否继续抗病毒治疗或是否进行其他进一步治疗（如人工肝或肝移植等）。定点医院专科医生在线填报检查结果和治疗方案，并确定后续治疗的随访时间。患者回社区后，社区责任医生在线核对相关信息，以确保乙肝专项档案的完整性。
4.乙肝患者治疗队列随访管理
Ⅰ.慢性乙肝队列
（1）诊断标准①有乙肝病史或HBsAg阳性史超过6个月，现血清HBsAg、HBV DNA阳性，HBeAg阳性或阴性，HBeAb阳性或阴性；②血清ALT水平持续或反复升高；③肝脏组织学检查有肝炎病变。符合上述①和②，或①和③者，均可诊断。
（2）慢性乙肝队列管理分工对于慢性乙肝患者队列，一般在社区卫生服务中心（乡镇卫生院）随访基本情况，并上传基本信息。对于慢性乙肝队列，主要在定点医院门诊随访或住院管理，待病情稳定后回社区门诊继续治疗。除予以基本的护肝治疗外，最重要的是对队列进行持续的规范化抗病毒治疗。抗病毒治疗方案延续“十二五”已进行的治疗方案，或在专科医院或设有感染病专科的二级以上医院，由有经验的专科医生更改方案。
（3）治疗方案队列延续“十二五”已进行的治疗方案，具体如下。
方案一：对于已经使用干扰素（短效干扰素或长效干扰素，具体剂量见附件10“乙型肝炎病毒感染者专项档案登记表”）疗程满1年或1年半的慢性乙肝队列者，如已经停药未复发，则每半年继续复查血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、乙肝三系+HBV DNA定量及肝脏B超；对于未完成干扰素（短效干扰素或长效干扰素，具体剂量见附件10“乙型肝炎病毒感染者专项档案登记表”）治疗的，应继续完成干扰素治疗的疗程。在干扰素治疗满1年后，可根据应答情况考虑是否延长治疗，延长时间可为半年至1年半，并在应用干扰素期间重点关注有无骨髓抑制、肝功能恶化等情况。在干扰素治疗过程中，外周血“白细胞计数下降至2.0×109/L”，参考乙肝防治指南的标准，当中性粒细胞计数≤0.75×109/L，血小板计数＜50×109/L时，药物减量；先给予升白细胞和血小板治疗，若仍然中性粒细胞计数≤0.5×109/L，血小板计数＜30×109/L，则应停药。若在治疗过程中出现血清转氨酶水平超过正常值的10倍和（或）血清胆红素水平超过正常值的2倍，则需要先停用干扰素并给予对症治疗，然后决定是否继续应用干扰素；对于干扰素治疗停药后病情反弹者，如再次出现病毒复制、肝功能异常等肝炎活动的表现，则换用核苷类似物继续抗病毒治疗。
方案二：对于延续“十二五”选择单用核苷类似物抗病毒治疗的患者，不适宜停药的，可以继续使用恩替卡韦（0.5mg，每日一次）；替诺福韦酯（300mg，每日一次），或替比夫定（600mg，每日一次）等（注：对于“十二五”期间单用拉米夫定和阿德福韦酯的，一般推荐改换成恩替卡韦或替诺福韦酯），并根据应答情况制定疗程，疗程至少在4年以上（其中，对于服用替诺福韦酯的，注意复查肾功能；对于服用替比夫定的，需要关注血清肌酸激酶水平，并询问有无肌肉酸痛表现）。具体队列各示范现场可以细分为慢性乙肝恩替卡韦治疗队列、慢性乙肝替诺福韦酯治疗队列、慢性乙肝替比夫定治疗队列等小队列。
方案三：对于“十二五”期间延续单用核苷类似物或干扰素治疗仍无应答或应答不佳，或已发生肝硬化、慢性肝功能衰竭的慢性乙肝患者，可以考虑抗病毒药物联合治疗或换用国际、国内推荐的一线抗病毒治疗药物，方案包括：恩替卡韦（0.5mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次）；替比夫定（600mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次）；替诺福韦酯（300mg，每日一次）+替比夫定（600mg，每日一次）；替诺福韦酯（300mg，每日一次）+恩替卡韦（0.5mg，每日一次）；单用恩替卡韦（0.5mg，每日一次）或替诺福韦酯（300mg，每日一次），或详见说明书，疗程在3年甚至5年以上（其中，对于肝硬化患者，推荐长期用药），具体情况须根据HBeAg血清学转换、表面抗原滴度定量或乙肝病毒低拷贝定量等来决定。另外，还可以应用干扰素+核苷类似物联合抗病毒治疗，其中应用干扰素至少1年，核苷类似物至少3年。具体队列各示范现场可以分为：恩替卡韦+阿德福韦酯治疗队列，替比夫定+阿德福韦酯治疗队列，拉米夫定+阿德福韦酯治疗队列，替诺福韦酯+替比夫定治疗队列，替诺福韦酯+恩替卡韦治疗队列等小队列。
（4）抗病毒治疗应答标准①完全应答：HBeAg阳性的慢性乙肝患者，治疗后ALT水平恢复正常，HBV DNA未检测到（PCR法）以及HBeAg血清学转换；HBeAg阴性的慢性乙肝患者，治疗后ALT水平恢复正常，HBV DNA未检测到（PCR法）。②部分应答：介于完全应答与无应答之间，如HBeAg阳性的慢性乙肝患者，治疗后ALT水平恢复正常，HBV DNA未检测到，但无HBeAg血清学转换。③无应答：未达到以上应答者。
（5）随访方案干扰素抗病毒治疗随访内容见表2-3。治疗满1年后，需要延长观察随访半年，并将随访结果记入随访档案；核苷类似物抗病毒治疗随访内容见表2-4，并将随访结果记入随访档案。
表2-3 方案一：干扰素抗病毒治疗随访内容
续表
注：“√”表示安排研究任务，未打勾表示未安排研究任务。
表2-4 方案二、三：核苷类似物抗病毒治疗随访内容
说明：对于核苷类似物服用时间在2年以上的，随访间隔随之延长，并根据示范区情况对以下指标进行检查，一般肝功能、乙肝三系、HBV DNA及血清肌酸激酶每3～6个月检验一次，其余项目每半年检验一次；对于HBV DNA阳性者，乙肝病毒P区基因耐药每年都需要检测，2年后需要每半年检测一次。
“√”表示安排研究任务，未打勾表示未安排研究任务。
Ⅱ.乙肝肝硬化队列
（1）诊断标准
代偿期肝硬化：①可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状；②ALT和AST水平可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现；③影像学上有肝硬化的表现，如门静脉增宽，脾大及轻度食管胃底静脉曲张，但无明显肝硬化的并发症。
失代偿期肝硬化：①肝功能失代偿，ALT和AST水平升高，如血清白蛋白水平＜35g/L，胆红素水平＞35μmol/L；②凝血酶原活动度（PTA）＜60%；③常出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。
（2）肝硬化队列管理分工
1）代偿期患者：延续“十二五”代偿期肝硬化队列，继续在社区进行一般情况随访；疗效观察和复查则需到定点医院，告知患者专科医院确认的延续治疗方案或更改治疗方案，嘱其回社区进行随访观察，并定期到定点医院复诊。
2）失代偿期患者：肝硬化患者如出现并发症，则须在定点医院住院或门诊随访，待病情稳定（如消化道出血停止、腹水消退、肝性脑病纠正、感染得到控制或肝肾综合征好转）后，由专科医生制定后续综合治疗方案及复查方案，方可下转社区巩固治疗或出院随访观察。
（3）抗病毒治疗方案
1）代偿期患者
治疗指征：HBeAg阳性者，HBV DNA≥105拷贝/ml；HBeAg阴性者，HBV DNA≥104拷贝/ml。无论ALT水平正常或升高，均应考虑予以长期抗病毒治疗。
抗病毒药物及方案：单用恩替卡韦（0.5mg，每日一次）或替诺福韦酯（300mg，每日一次）治疗方案。拉米夫定（100mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次），或恩替卡韦（0.5mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次），或替比夫定（600mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次）联合治疗方案，建议终身服用。
2）失代偿期患者
在内科综合治疗和抗病毒治疗过程中，肝硬化患者在反复出现腹水或伴发胸水等，经治疗，腹水、胸水难以消退，有肝肾综合征、反复发作肝性脑病、消化道出血等情况下，可以考虑肝移植治疗；抗病毒治疗指征为HBV DNA阳性，无论ALT水平正常或升高，均应予以长期抗病毒治疗。
抗病毒药物及方案：单用恩替卡韦（0.5mg，每日一次）或替诺福韦酯（300mg，每日一次）治疗方案。拉米夫定（100mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次），或恩替卡韦（0.5mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次），或替比夫定（600mg，每日一次）+阿德福韦酯（10mg，每日一次）联合治疗方案，建议终身服用。
（4）治疗随访
1）社区责任医生每3～6个月随访一次，督促患者到定点医院专科门诊复查肝功能、乙肝三系、HBV DNA、B超和甲胎蛋白等。建议患者每1～2年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
2）对于原发性肝癌高危患者，包括年龄＞40岁、男性、嗜酒（定义：每周饮白酒至少2次，150g/次，连续饮酒1年以上）、肝功能不全或已有甲胎蛋白水平增高者，社区责任医生应督促其每3～6个月到定点医院进行甲胎蛋白检测和腹部超声检查（必要时做CT或MRI），以早期发现原发性肝癌。
Ⅲ.原发性肝癌队列
（1）诊断标准①血清HBsAg阳性；②影像学技术（如B超、CT等）发现动脉性多血管性结节病灶，同时甲胎蛋白水平≥400μg/L，并能排除妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌；③肝脏占位性病变的组织学检查证实为肝细胞癌。
符合下列任何一项可诊断：符合①和②；符合①和③。
（2）原发性肝癌队列管理分工延续对“十二五”肝癌患者队列继续随访管理，社区责任医生继续进行一般情况随访，对重点的病情观察和复查需到定点医院门诊随访或住院治疗；对于延续治疗方案或更改治疗方案的患者，专科医师提出后续治疗指导意见及复诊复查意见，然后下转至社区治疗并随访观察。患者回社区后，进行随访观察，并督促其定期到定点医院复诊。
（3）随访方案社区责任医生督促肝癌患者每1～3个月到定点医院复查血生化、乙肝三系、HBV DNA、B超和甲胎蛋白等，了解疾病有无进展及有无复发。
四、评价结果分析
比较分析强化干预人群和对照组人群的乙肝病毒所处临床状态、疾病谱转归等差异；评估干预人群的规范随访率、乙肝患者的规范化抗病毒治疗率；评估示范区加快减少肝硬化/重型肝炎/肝癌的发生，以及降低乙肝患者病死率的贡献。
五、考核要求
（一）乙肝病毒携带者队列
1.观察乙肝病毒携带者队列肝纤维化/肝硬化/肝癌发生率等自然转归；失访率＜10%。
2.将乙肝病毒携带者队列建档及随访资料100%上传国家传染病专项示范区项目信息平台。
（二）乙肝患者队列
1.将乙肝患者队列建档及随访资料100%上传国家传染病专项示范区项目信息平台。
2.乙肝患者队列规范治疗率达90%。
3.抗病毒治疗队列的病毒持续控制率不低于90%。
4.乙肝患者病死率在“十二五”基础上下降15%。