二、乙型肝炎病毒
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科。1963年Blumberg首先在澳大利亚土著人血清中发现一种新抗原，称为澳大利亚抗原；1970年D.S.Dane在肝炎患者血清中发现具有传染性的颗粒，即Dane颗粒（Dane＇s颗粒）。从而HBV被确认。
HBV是乙型肝炎病原体，主要经输血、注射、性行为和母婴传播。起病徐缓，部分患者可转为慢性，少数还可导致肝硬化和肝癌。
（一）生物学性状
1.形态与结构 电子显微镜观察HBV有3种形态，即大球形颗粒、小球形颗粒和管形颗粒（图17-2）。
（1）大球形颗粒：是完整的HBV亦称Dane颗粒，呈球形、直径为42 nm，具有双层核壳结构。外层包膜，厚7 nm，由脂质双层与蛋白质组成。脂质双层内含有乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。如用非离子去垢剂处理Dane颗粒破坏外层，则暴露出直径为28 nm的核心颗粒。核心颗粒呈二十面体立体对称，其表面为病毒衣壳，由乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）组成。用强去垢剂或酶处理则能暴露出乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）。Dane颗粒中心部含有HBV的DNA和DNA多聚酶。
图17-2 乙肝病毒电镜图
（2）小球形颗粒：直径22 nm，主要为HBsAg，不含HBV DNA和DNA多聚酶，可大量存在血流中。
（3）管形颗粒：直径22 nm，长度在50～70 nm之间，是由小球形颗粒连接而成的。小球形和管形颗粒均不是完整的HBV颗粒，而是HBV在感染肝细胞内增殖合成过剩的病毒衣壳形成的。
2.HBV主要4种抗原
（1）HBsAg：是机体受HBV感染的主要标志之一。具有抗原性，能刺激机体产生保护性抗体，即抗-HBs。根据HBsAg抗原性差异，HBV可分为adr、adw、ayr、ayw等4种血清型。血清型分布有明显的地区差异，并与种族有关。如欧美主要是adr型，为A基因型；我国以adr、ayw为多见。
（2）HBcAg：主要定位于感染细胞核内，不易从患者血清中检出。但HBcAg也可在肝细胞膜表面表达，宿主CTL作用的主要靶抗原。HBcAg抗原很强，能刺激机体产生抗-HBc，但无中和作用。检出高效价抗-HBc，特别是抗-HBcIgM则表示HBV在肝内处于复制状态。
（3）HBeAg：可作为HBV复制及血清具有传染性的标志。急性乙型肝炎进入恢复期时HBeAg消失，抗-HBe阳性；但抗-HBe亦见于携带者及慢性乙型肝炎血清中。
3.易感动物和细胞培养 只有黑猩猩对HBV易感，接种后可发生与人类相似的急慢性感染。将病毒DNA导入肝癌细胞后，病毒可复制并在细胞中表达HBsAg、HBcAg和HBeAg。这些细胞培养可用于抗HBV药物的筛选、疫苗制备及HBV致病机制研究等。
4.抵抗力HBV 对理化因素的抵抗力相当强，对低温、干燥、紫外线、醚、氯仿、酚等均有抵抗性。高压灭菌（121℃15分钟）、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠、3%漂白粉液、0.2%新洁尔灭等均可使HBV失活。
HBV的感染性与HBsAg的抗原活性并非一致。如100℃10分钟或pH值为2.4处理6小时均可使HBV失去感染性，但仍保持HBsAg的抗原活性。
（二）致病性和免疫性
1.传染源和传播途径 急性、慢性乙肝患者及HBsAg无症状携带者均为传染源，特别是无症状的HBsAg携带者作为传染源危害性更大。
乙型肝炎主要是经血液或注射途径传播即非胃肠道的感染。
（1）血液、血制品传播：HBV在血液循环中大量存在，微量的污染血进入人体即可导致感染，所以血液和血制品可通过注射、手术、采血、拔牙、内窥镜检查、预防接种、针刺、文身、各种医疗器具、甚至工作人员的手，均可传播乙型肝炎。
（2）母婴传播：主要是在围产期，分娩时新生儿经产道接触或吸吞入含HBV的母血、羊水，或分泌物所致，少数可由于宫内感染（＜10%），也可通过母乳、体液或密切接触而传播。
（3）性传播和密切接触传播：日常生活中如共用牙刷、洗澡刷子、剃须刀等可引起HBV感染。通过唾液传播的可能性也应受到重视。性交，尤其男性同性恋亦可传播HBV。因此，在西方国家将乙肝列为性传播疾病（STD）之一。尿液、鼻液、汗液和粪－口传播的可能性很小。
2.致病机制 乙型肝炎的临床表现呈多样性，可表现为无症状病毒携带者、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化及重症肝炎等。
HBV的致病机制，除了HBV对肝细胞直接损害外，主要是通过宿主的免疫应答引起肝细胞的病理改变的临床表现。(https://www.daowen.com)
（1）细胞介导的免疫病理损伤：乙型肝炎时机体免疫以杀伤性T细胞（CTL）为主。肝细胞受HBV感染后，其表面可出现HBsAg、HBeAg或HBcAg。这些病毒抗原分别致敏的T细胞对表面有HBV抗原的肝细胞具有杀伤效应以清除病毒。CTL效应具有双重性，即能清除病毒，又直接杀伤肝细胞，可造成肝细胞破坏，导致炎症反应，临床上则出现肝炎症状并伴有转氨酶增高。细胞免疫应答的强弱与临床过程的轻重与转归有密切关系：当病毒感染肝细胞少时，产生的CTL可将病毒感染细胞全部杀伤，HBV被释放于细胞外，可被抗体中和，临床表现为急性肝炎，并可恢复而痊愈。若病毒感染细胞数量多时，引起细胞免疫应答超过正常范围，会迅速引起大量细胞坏死，表现为重症肝炎；若机体免疫功能低下，CTL不能将大量复制病毒的靶细胞杀伤，病毒仍可不断释放，又无有效的抗体中和病毒，病毒则持续存在并不断感染肝细胞，导致慢性肝炎；慢性肝炎又可促进纤维细胞增生，则发生肝硬化。如果机体对HBsAg免疫应答低下，产生耐受则出现无症状HBsAg携带状态。
（2）体液免疫所致的免疫损伤：在急、慢性乙型肝炎患者血循环中，可检出HBsAg及抗-HBs或HBeAg及抗-HBe的抗原抗体复合物。这些免疫复合物如沉积于周围组织的小血管壁，可引起Ⅲ型超敏反应，临床上出现各种相关的肝外症状，主要表现为短暂发热、膜性肾小球肾炎、皮疹、多发性关节炎及小动脉炎等，其中以肾小球肾炎最被重视。如果免疫复合物于肝内大量沉积，引起毛细血管栓塞，可诱导肿瘤坏死因子（TNF）产生而导致急性重型肝炎，临床表现为重症肝炎。
（3）自身免疫所致的损伤：HBV感染肝细胞后，在肝细胞表面不仅有病毒的特异性抗原表达，还会引起肝细胞表面自身抗原的改变，暴露出膜上肝特异性脂蛋白抗原（LSP）。LSP可作为自身抗原诱导机体产生对肝细胞成分的自身免疫应答，即通过CTL的杀伤作用或释放细胞因子的直接或间接作用损害肝细胞。慢性乙肝患者血清中常可测到LSP的抗体或抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体。
HBV与原发性肝癌：HBV感染与原发性肝癌的发生有密切关系。
3.免疫性
（1）体液免疫：抗-HBs中和体液中HBV，使其失去感染性。抗-HBe：可通过与肝细胞表面HBeAg结合后，通过补体介导而参与破坏病毒感染的肝细胞。
（2）细胞免疫：主要依靠CTL对HBV感染的肝细胞（靶细胞）有直接杀伤作用。据认为，针对HBcAg的CTL在清除HBV感染的靶细胞中有较重要的作用。
（三）微生物学检查法
最常用的是采用血清学方法检测患者血清中HBV抗原、抗体，并根据这些标志进行分析判断。近年来，临床上也常采用PCR技术对乙型肝炎进行辅助诊断。
1.HBsAg和抗-HBs 检出HBsAg表示机体感染了HBV。血清HBsAg阳性见于：①急性乙型肝炎的潜伏期和急性期，检出率约70%。②HBV所致的慢性肝病包括慢性乙型肝炎、肝硬化和原发性肝癌。③无症状携带者。急性肝炎恢复后，1～4个月内HBsAg可消失，持续6个月以上则认为转为慢性肝炎。HBsAg阳性而长期无临床症状者为HBV携带者。抗-HBs阳性表示机体已获得对HBV的免疫力。若为患者则显示已恢复或痊愈，预后良好；若为乙肝疫苗接种者则标志对HBV产生了免疫力（表17-1）。
表17-1 HBV感染血清抗原抗体检查项目及临床意义
续表
2.抗-HBc 包括抗-HBcIgM和抗-HBcIgG，前者早于后者出现。抗-HBcIgM常出现于感染早期。慢性HBV感染者，抗-HBcIgG持续阳性。抗-HBcIgM阳性表示体内有病毒复制。该抗体下降速度与患者病情相关，如1年内不降至正常则提示有转为慢性肝炎的可能。
3.HBeAg和抗-HBe HBeAg阳性是体内有HBV复制和血液传染性强的标志。急性乙肝HBeAg呈短暂阳性，如持续阳性提示预后不良。孕妇HBeAg阳性者，新生儿感染HBV阳性率高，这说明HBeAg与垂直感染有一定相关性。抗-HBe见于急性乙肝的恢复期，此时，血清HBeAg消失，表示机体已产生一定免疫力，血液传染性降低。
（四）防治原则
采取切断传播途径为主的综合性措施：对乙肝患者及携带者的血液、分泌物和用具等要严格消毒灭菌；严格筛选献血员，血液制品应予严格检测，防止血液传播；提倡使用一次性注射器及输液器；凡手术操作，使用接触过血液的医疗器械等也必须严格消毒，要防止病人与医务人员间的相互传播；对高危人群要进行特异性预防。防止通过血液和体液的传播，各透析病房应加强卫生管理。
主动免疫：接种乙型肝炎疫苗是最有效的预防措施，乙型肝炎疫苗是纯化的HBsAg，不含HBV DNA，具有良好免疫原性，而无感染性。乙肝疫苗使用方法：新生儿出生2～12小时内肌注高滴度（＞1∶100 000）1 mL、生后1个月与6个月各肌注10～30μg。成人剂量为第一次20～30μg，以后1、3、6月各肌注20～30μg，首次注射1年后加强接种1次，剂量为20～30μg。
被动免疫：乙肝免疫球蛋白是由含有高效价抗-HBs人血清提纯而成，可用于紧急预防。主要用于以下情况：①医务人员或皮肤损伤被乙型肝炎患者血液污染伤口者。②母亲为HBsAg、HBeAg阳性的新生儿。③发现误用HBsAg阳性的血液或血制品者。④HBsAg、HBeAg阳性者的性伴侣。
目前治疗乙型肝炎尚无特效药物和方法。临床常用干扰素有一定效果，但用量大，一般持续4～6个月有部分HBeAg阳性病例可转阴。除了干扰素有一定效果外，据报道某些核苷类似物如阿昔洛韦、多聚酶抑制剂及某些逆转录酶抑制剂（如拉米夫定）对HBV有效，现多主张抗病毒药与免疫调节药物并用治疗乙型肝炎，如拉米夫定和α-干扰素联合效果更好。