子宫
子宫肉瘤是一种罕见的肿瘤，占子宫体恶性肿瘤的3%～7%，所有女性生殖道恶性肿瘤的1%［1］。子宫肉瘤主要分为子宫平滑肌肉瘤（uterine leiomyosarcoma，u LMS）、低级别或高级别子宫内膜间质肉瘤（low or high-grade endometrial stromal sarcoma，ESS）和未分化子宫肉瘤（undifferentiated sarcoma，UUS），其他罕见的子宫间叶来源肉瘤亚型包括腺肉瘤（adenosarcoma）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）和血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）等［2］。其中最常见为u LMS和ESS，分别占子宫肉瘤的63%和21%［3］。而子宫癌肉瘤因被认为是子宫内膜癌的去分化或化生状态，已被移出子宫肉瘤的范畴，归属于子宫内膜癌诊疗路径。
目前有两个分期系统用于子宫肉瘤，包括国际妇产科协会（Federation International Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期和美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer Tumor，AJCC）的TNM分期（附表11～13）。
根据不同的肉瘤病理类型和分期，治疗方式包括手术、系统性治疗（如化疗、激素治疗、靶向治疗）和放疗。诊疗流程见图1。
图1 子宫肉瘤诊疗流程图
【手术治疗】
手术治疗是子宫肉瘤最重要的治疗手段。考虑到子宫肉瘤常伴有子宫增大、宫旁浸润、肿瘤转移等特点，对于术前怀疑为肉瘤或术后病理发现为肉瘤需要补充手术的患者，建议开腹手术，不提倡腹腔镜或阴式手术。全子宫切除术±双附件切除术为子宫肉瘤的基本术式，且应整体切除并取出子宫，不应在术中实施电动粉碎［4］。是否保留卵巢以及清扫淋巴结则存在争议，需要根据不同病理类型、分期和患者具体情况以及意愿选择个体化的手术方式。
1.术中快速冰冻病理的重要性 对于术前未能确定性质的肿瘤均建议进行术中快速冰冻病理，尤其是对于术前活检病理检出率低的u LMS更为重要。根据冰冻病理的结果，与家属沟通后制订合适的手术方式。
2.术前活检或术中冰冻病理诊断为肉瘤的术式选择 关于基本术式的建议：①若肉瘤局限于子宫，建议全子宫+双附件切除术；②若肉瘤累及子宫外，建议全子宫+双附件切除术+转移灶/转移淋巴结切除术。
关于是否保留卵巢的建议：①对于早期u LMS的年轻女性，若保留卵巢的意愿强烈，且无肉眼可见宫外受累，雌孕激素受体（ER和PR）阴性，可以考虑保留卵巢，但须与患者充分沟通、告知风险并严密随访；②而对于低级别ESS，因其高表达雌孕激素受体，是激素敏感性肿瘤，保留卵巢会增加复发和转移的风险，所以一般不建议保留卵巢；③对于高级别ESS和USS，因其恶性程度高，侵袭转移和复发率高，所以不建议保留卵巢。
淋巴结转移通常提示较差预后，出现盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移的肉瘤直接被分为ⅢC期。但考虑到早期肉瘤的淋巴结转移率较低，且切除淋巴结对生存获益无影响，所以建议：①对于肿瘤局限于子宫且无术中肉眼可见或影像学证实的淋巴结转移，可不必单纯为了完整手术分期及排除隐匿性转移而进行淋巴结清扫；②对于术中肉眼可见或影像学证实的淋巴结转移，应行淋巴结清扫；③对于恶性程度高的USS和高级别ESS，即使只存在肉瘤累及子宫外而未发现淋巴结转移，为排除隐匿性转移，也需进行淋巴结清扫。
3.子宫良性手术后病理证明为肉瘤的术式选择 因子宫肉瘤缺乏特异的临床表现且术前诊断较困难，所以常在良性子宫手术后通过病理确诊。对于此种情况，在再次术前需要完善：①对病理结果进行专家会诊；②术后行胸部、腹部和盆腔CT以及MRI检查，进而评估肿瘤局部残留和远处转移情况；③组织病理做ER和PR检测，为年轻妇女是否可保留卵巢提供依据。
对于首次手术为不完全切除术（如宫颈上子宫切除术、肌瘤剥除、术中肿瘤碎片脱离、腹腔内肿瘤粉碎等）或术后影像学证实存在局部残留的患者，建议再次行瘤体减灭术；对于首次手术未切除输卵管或卵巢者，建议切除残留的输卵管或卵巢，特别是ER、PR阳性的患者。
证据：
（1）大多数u LMS的卵巢转移的发生率约为4%。且卵巢转移的患者大多数有肉眼可见的淋巴结受累或宫外受累［5，6］。
（2）u LMS的淋巴结转移率较低，为6.6%～11%，且多发生于Ⅲ～Ⅳ期的患者［7- 9］。
（3）Kapp［7］等对1 396例u LMS进行报道，初次手术时接受和未接受卵巢切除的uLMS患者，其5年疾病相关生存（disease-specific survival，DSS）无统计学差异（分别为72.3%和66.2%；P=5.150）。对于50岁以下的Ⅰ～Ⅱ期u LMS患者，在进行LMS手术时接受和未接受卵巢切除的5年DSS同为83.2%，无统计学差异。手术时接受和未接受淋巴结切除的患者，其5年DSS无统计学差异（分别为61.9%和66.9%；P=0.249）。
（4）Bai等［10］对153例低级别ESS进行回顾性分析，未切除卵巢患者的复发率高于切除卵巢患者（37.5%对18.5%，P＜0.000 1），但不影响OS。淋巴结切除对OS和RFS无影响。
（5）Chan等［11］对SEER数据库831例ESS患者随访分析，发现切除卵巢与否不影响5年DSS。淋巴结转移者生存率较无转移者差（35.3%对80.1%），但淋巴结切除未能改善预后。
（6）Shah等［12］总结分析SEER数据库384例低级别ESS病例资料，指出卵巢保留和淋巴结转移对总生存率（overall survival，OS）无影响。
4.保育治疗 u LMS的手术当以全子宫±双附件切除最为安全，若只切除无包膜且与周围肌层浸润不清的肉瘤，复发转移风险显然会增大。目前没有高级别证据支持子宫肉瘤患者实施保留生育功能手术的安全性，仅见于一些个例报道。
对于保留生育功能要求强烈的年轻女性，如果为肿瘤较小且无子宫外累及的ⅠA期uLMS，可考虑肿瘤病灶切除后子宫重建或单纯肉瘤剥除术，但应保证肿瘤切缘足够大，术后严密随访，生育后及时切除子宫及双附件。
低级别ESS可以参考ⅠA期Ⅰ级的子宫内膜癌保育治疗，需要满足以下条件：①通过诊刮或活检得到病理证实的低级别ESS；②影像学提示没有子宫外累及和全身其余部位转移；③MRI或经阴道超声提示病灶局限于子宫内膜层；④肿瘤边缘清晰、评估后可整体切除；⑤没有高剂量孕激素或其他激素疗法的禁忌证；⑥强烈要求保留生育功能的年轻女性。对于符合保育条件的患者，可行单纯病灶切除。术后6个月内，强烈建议辅助内分泌治疗，特别是高效孕激素（如甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、左诀诺孕酮IUD）。术后每3～6个月随访，评估达到完全缓解6个月后可开始准备怀孕。在生育后应及时行全子宫双附件切除术。在该过程中任何时候发现肿瘤复发、进展或6～12个月的激素治疗仍未能达到完全缓解，均强烈建议行全子宫双附件切除术。
证据：
（1）Lission［13］等人报道了8例u LMS肉瘤剥除术，其中有3例妊娠，2例自然顺产，另1例剖宫产且术中发现肿瘤复发，26个月后死亡。
（2）Jin［14］等和Bai［10］等报道了5例和19例低级别ESS患者，他们分别接受了局部病灶切除合并子宫重建或子宫肌瘤切除术。然后患者接受醋酸甲地孕酮（160～320 mg/天）或促性腺激素释放激素激动剂治疗5～6个月。在随访期间，3名局部病灶切除合并子宫重建患者和5名子宫肌瘤切除术患者最终成功分娩。
【辅助治疗方案选择】
1.子宫平滑肌肉瘤、高级别ESS和未分化子宫肉瘤 对于Ⅰ～Ⅱ期的子宫肉瘤，辅助治疗的作用较难评估。许多临床研究认为对于可完全切除的Ⅰ～Ⅱ期的子宫肉瘤，全身化疗并不能提高总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。然而考虑到肉瘤容易血行转移，全身复发的风险较高，在实际应用中，很多Ⅰ～Ⅱ期的患者会接受化疗。对u LMS、高级别ESS和USS建议：Ⅰ期患者术后可选择：①观察；②全身系统性治疗（2B类）；③若ER阳性，可选择雌激素阻断治疗。Ⅱ～Ⅲ期患者因复发转移风险大，可考虑全身系统性治疗和（或）EBRT。ⅣA期患者建议全身系统性治疗和（或）EBRT。ⅣB期患者均建议全身系统性治疗，姑息性EBRT可考虑。
2.低级别ESS Ⅰ期ESS的推荐治疗包括：①观察（特别是绝经后或之前手术已行双附件切除）；②雌激素阻断（2B类）。对于Ⅱ～Ⅳ期ESS，均建议进行术后雌激素阻断治疗。可以添加辅助EBRT用于Ⅱ～ⅣA期（2B类），添加姑息性EBRT用于ⅣB期。
对于任何一种病理类型的子宫肉瘤，若无法进行初次手术，均建议盆腔EBRT，辅以近距离放疗和（或）全身系统性治疗。
【化疗】
针对u LMS，推荐一线治疗方案包括：单药多柔比星（阿霉素）、吉西他滨/多西他赛。二线的联合用药包括：多柔比星/异环磷酰胺、多柔比星/达卡巴嗪、吉西他滨/达卡巴嗪和吉西他滨/长春瑞滨。二线的单药包括：达卡巴嗪、吉西他滨、多柔比星、异环磷酰胺、脂质体多柔比星、培唑帕尼、替莫唑胺、曲贝替定（trabecetedin）（国内暂未上市，推荐用于接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移的u LMS患者）、艾日布林（2B类证据）、长春瑞滨（2B类证据）和多西他赛（3类证据）。
低级别ESS不建议化疗，而只建议雌激素阻断的内分泌治疗，包括芳香化酶抑制剂（首选）、甲地孕酮或甲羟孕酮；也可考虑GnRH类药；他莫昔芬不推荐使用。
针对高级别ESS和USS的化疗研究较少，推荐单药多柔比星、多柔比星/异环磷酰胺、吉西他滨/多西他赛作为一线治疗方案。二线治疗可选择以下药物进行重复单药使用或联合用药：如多柔比星、异环磷酰胺、顺铂、拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、曲贝替定。
化疗常用剂量见表14。
证据：
（1）一项多中心回顾性研究评估了140例Ⅰ/Ⅱ期uLMS患者的辅助治疗作用，其中62例观察患者，14例放疗患者，52例化疗患者（基于多柔比星和异环磷酰胺组合）。结果显示，辅助化疗与显著的生存获益无关。因此，作者得出结论，在目前尚无随机临床试验结果的情况下，辅助化疗不应被视为Ⅰ/Ⅱ期uLMS患者的治疗标准［14］。
（2）一项GOGⅡ期试验显示，单药吉西他滨治疗复发或持续性u LMS的缓解率为20.5%，可作为二线化疗方案［15］。
（3）一项为期3年的Ⅱ期临床试验（SARC 005）评估了46例接受u LMS治疗的患者，这些患者在多柔比星化疗后接受了4个周期的吉西他滨治疗（第1天和第8天900 mg/m2）加多西他赛（第8天75 mg/m2，间隔21天）。他们的数据显示复发的中位时间为27.4个月，2年PFS和3年PFS分别为78%和57%［16］。
（4）一项有关对软组织肉瘤使用奥拉单抗联合多柔比星化疗以及多柔比星单药化疗的Ⅱ期临床试验显示，前者的中位OS要比后者延长12个月左右（26.5个月对14.7个月，P=0.000 3）［17］。
（5）一项关于软组织肉瘤使用吉西他滨联合达卡巴嗪以及达卡巴嗪单药化疗的Ⅱ期临床试验，前者的中位OS要比后者延长8.6个月左右（16.8个月对8.2个月，P=0.014）［18］。
（6）一项关于脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤使用艾日布林单药和达卡巴嗪单药化疗的Ⅲ期临床试验，前者的中位OS要比后者延长2个月左右（13.5个月对11.5个月，P=0.0169）［19］。
【放疗】(https://www.daowen.com)
放疗可能有助于控制局部病灶，减少局部复发，但是对生存获益尚存在争议。放疗前通常需要影像学鉴定局部受累范围并排除远处转移，建议如下。
外放射治疗是子宫肉瘤最常用的放疗方式，盆腔放疗范围应包括：肉眼可见肿瘤病灶（如果存在）、髂总动脉下段、髂外动脉、髂内动脉、闭孔、宫旁、阴道上段/阴道旁组织和骶前淋巴结（宫颈受累患者）。延伸野放疗应包括：全部盆腔，整个髂总动脉区和主动脉旁淋巴结区域。延伸野的上界取决于临床情况，但至少应高于肾血管水平1～2 cm。不推荐全腹部的外放射治疗。可考虑三维适形外放射治疗以保护正常组织。外放射治疗的常规剂量为50～75 Gy/25～38次。若病灶微小，可使用45～50 Gy的剂量，若盆腔中存在肉眼可见的肿瘤残留且残留灶可被定位，可以在保证总剂量为60～70 Gy的情况下追加一次肿瘤区域的高剂量照射。
近距离放疗可适用于：①术前或确诊后的完整子宫；②子宫切除后的阴道残端。对于后者，近距离放疗常在术后6～8周阴道切缘已经愈合时进行治疗。该方法常在阴道黏膜下0.5 cm处，进行7 Gy×3次/5.5 Gy×4次的腔内放疗，也可选择在阴道黏膜表面行6 Gy×5次的放疗。且对于子宫切除后的患者，放疗位置不应高于阴道上2/3。
对于行新辅助放疗以增加手术完全切除概率的患者，常采用45～50 Gy的外放射治疗剂量。但对于部分肿瘤较大或累及较广的患者，可考虑增加1～2次高剂量率的放疗，使总剂量等于75～80 Gy低剂量率，可降低子宫切除术后切缘阳性或肿瘤离切缘过近的风险。
对于无法手术的子宫肉瘤，宫外扩散的风险决定了外放射治疗加近距离放疗的组合或单独近距离放疗。根据临床情况，近距离放射治疗剂量应个体化。如果单独使用近距离放射治疗，推荐将至少48 Gy的剂量应用于子宫、子宫颈和1～2 cm阴道上部至少90%的体积（等效剂量EQD2）。如果和EBRT组合治疗，近距离放疗应当增加至65 Gy。
【激素治疗】
低级别ESS和部分uLMS表达ER和PR，而高级别ESS和USS极少表达ER和PR。所以激素治疗适用于：①低级别ESS：首先推荐芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦等），也可使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等）（2B类）。②表达ER/PR，且体积较小、生长较慢的u LMS：首先推荐芳香化酶抑制剂，其次推荐氟维司群，也可使用高效孕激素或GnRH类似物（2B类）。目前已不推荐使用他莫昔芬。激素治疗的剂量和时长尚未统一明确，有人建议使用2年，也有人建议终身使用。
【罕见子宫肉瘤类型的治疗】
1.腺肉瘤 全子宫±双附件切除手术是子宫腺肉瘤的主要治疗方式，淋巴结清扫不作为常规推荐，若肿瘤累及子宫外需行瘤体减灭术。对于Ⅰ期或肉眼未见卵巢及宫旁异常的绝经前女性，可以考虑保留卵巢。术后可辅助以放疗和（或）化疗、激素治疗。化疗可选择基于多柔比星的方案、吉西他滨/多西他赛、曲贝替定或全铂的方案。激素治疗可选的药物包括GnRH激动剂（亮丙瑞林）、合成的孕酮（醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮、地诺孕素）、选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、雷洛昔芬）和芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）。
2.血管周围上皮样细胞肿瘤（PEComas） 全子宫±双附件切除手术是PEcoma的主要治疗方式，若肿瘤累及子宫外需行瘤体减灭术。术后可辅助以放疗和（或）化疗。化疗可选择多柔比星、达卡巴嗪、异环磷酰胺、吉西他滨和多西他赛等单药或不同组合。靶向药物m TOR抑制剂如西罗莫司（sirolimius；2 mg/次，1次/日，口服）、依维莫司（everolimus；10 mg/次，1次/日，口服）、替西罗莫司（temsirolimus；25 mg/次，1次/周，静脉注射）也可用于子宫PEcoma患者。
3.横纹肌肉瘤 全子宫±双附件切除手术为RMS的主要治疗方式，若肿瘤累及子宫外需行瘤体减灭术±盆腔淋巴结切除。术后同样可辅助以放疗和（或）化疗。化疗常用的单药方案如多柔比星、伊立替康、拓扑替康、长春瑞滨、曲贝替定。还可使用联合方案如长春新碱/放线菌素D/环磷酰胺、长春新碱/多柔比星/环磷酰胺、长春新碱/多柔比星/环磷酰胺后转为异环磷酰胺/依托泊苷、长春新碱/多柔比星/异环磷酰胺、环磷酰胺/拓扑替康等。可尝试靶向药物培唑帕尼（pazopanib；800 mg/次，1次/日，口服）作为替代治疗方式。
【复发性子宫肉瘤治疗】
1.局部复发 局部复发指子宫肉瘤在盆腔/阴道局部复发，且影像学证实无远处转移。
若之前未接受过放疗，可选择：①手术切除复发病灶±术中放疗（3类）±术后EBRT±全身系统性治疗（若二次手术后仍有病灶残留，考虑EBRT±近距离放疗±全身系统性治疗）；②EBRT±近距离放疗±全身系统性治疗。
若之前接受过放疗，可选择：①手术切除复发病灶±术中放疗（3类）±全身系统性治疗；②全身系统性治疗；③选择性再次盆腔外照射和（或）近距离放疗。
2.孤立的转移灶 若转移灶可切除，则推荐手术切除或局部病灶消融，术后辅以全身系统性治疗和EBRT。
若转移灶无法切除，则推荐全身系统性治疗和（或）局部治疗（EBRT或局部病灶消融）。如果治疗后得到缓解，再次评估若病灶可切除，推荐手术治疗。
3.全身多处转移 若肿瘤已经出现多处转移，根据患者的身体状况和意愿可选择：①全身系统性治疗±姑息性EBRT；②支持治疗和临床关怀。
【随访】
建议前2～3年每3～4个月随访一次，之后每6个月随访一次。随访内容应包括：病史、体格检查和妇科检查、影像学检查、肿瘤指标随访、健康宣教。
关于影像学检查，前3年每3～6个月随访胸部、腹部和盆腔CT，之后2年每6～12个月随访胸部、腹部和盆腔CT。对于病理分级恶性程度高的以及手术分期靠后的患者，可考虑之后5年每年行1～2次的胸部、腹部和盆腔CT，累及随访10年以上。针对患者的病理学类型、级别、手术分期，可考虑在上述随访中添加腹腔和盆腔的增强CT。如果怀疑转移，可考虑全身PET/CT。
（吴小华）
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