系膜增生性肾小球肾炎
系膜增生性肾小球肾炎（MSPGN）是一组以光镜下肾小球呈弥漫性系膜细胞增生和（或）系膜基质增多为主要病理特征的肾小球肾炎。依据免疫病理系膜区免疫球蛋白沉积，可分为IgA肾病（以IgA沉积为主）和非IgA肾病［IgM肾病、非IgA，寡免疫复合物肾病（即免疫复合物阴性的MSPGN）］，本节重点介绍非IGA肾病中的IGM肾病。
（一）病因
按病因MSPGN可分为原发性和继发性两大类，原发性MSPGN原因未明，继发性MSPGN可见于狼疮肾炎、紫癜性肾炎、遗传性肾炎、类风湿关节炎、青霉胺肾损害、中毒性肾病、多种感染性疾病（如传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、结核及疟疾）以及风湿热等。由于IgA肾病相对较多，约占PGN39.55%，通常把IgA肾病单独分出来，而把后三者统称为non-IRAMSPGV，即在肾小球系膜区看不到IgA沉积的MSPGN。系膜增生性肾小球肾炎在欧美比较少见，约占原发性肾小球疾病（PGN）的2%～10%，我国本病是常见病理类型，约占成人PGN活检病例的20.3%～24.7%。
（二）发病机制
1.系膜增生性肾小球肾炎发病存在明显地区差异，提示本病的发病可能与遗传因素有关，发病率在某些国家（我国与澳大利亚）较高，欧美少见，可能与环境因素，尤其是与感染有关。我国40%～50%的本病患者起病前有感染史，以上呼吸道感染居多，病原菌不明确，支持其发病与感染有关。
2.免疫发病机制：大部分系膜增生性肾小球肾炎是免疫复合物性肾炎，肾小球系膜区可见免疫球蛋白IgG、IgM及补体C3沉积，提示免疫复合物有致病的可能。一般认为多价抗原与其高亲和力的抗体在接近等量情况下结合成较大难溶的免疫复合物沉积于系膜区，致系膜细胞增殖。若系膜功能低下或受抑制，免疫复合物难以被清除则更易致病。动物实验表明，由抗胸腺细胞抗体诱发大鼠系膜损伤可造成系膜增生性肾炎模型，肾小球中有免疫复合物沉积，提示原位免疫复合物引起致病的可能。此外，慢性血清病肾炎家兔模型所致的MSPGN改变，为循环免疫复合物沉积于系膜区，引起系膜细胞增殖，支持该型肾炎由免疫复合物致病。而免疫病理检查阴性的系膜增生性肾小球肾炎的发病机制尚不明确。
3.非免疫发病机制：本病属免疫炎症反应，虽然免疫反应是系膜增生性肾小球肾炎的始动因素，但肾小球系膜细胞在免疫介导性炎症致病过程中不仅是被动受害者，还是主动参与者，炎症介质刺激系膜细胞增生后产生并释放炎症介质，如白介素-1、白介素-6等，这些因子又作用于系膜细胞分泌更多的细胞因子，形成恶性循环。此外，肾小球的高滤过、高压、高灌注及纤溶系统异常等，也对本病的发生发展起促进作用。
（三）临床表现
本病可发生于任何年龄，以青少年最多见，男性多于女性，起病隐匿。40%～50%的患者有前驱感染史，以上呼吸道感染多见，可呈急性发病。部分患者隐袭起病，无诱发因素和感染证据。本病临床表现多样，以无症状蛋白尿和（或）血尿最为常见，25%～27%以肾病综合征表现起病，急性肾炎综合征起病者占20%～25%，血尿的发生率较高，为70%～90%，其中约30%患者表现为反复发作的肉眼血尿。20%～40%的患者就诊时已有高血压，10%～25%出现肾功能减退。
（四）实验室检查
血清IgA一般正常，表现为肾病综合征者血清IgG降低，血清补体成分正常，IgM肾病患者血清IgM可升高，有不同程度的肾小球性血尿、蛋白尿，重症患者可伴有血肌酐升高、浓缩功能减退和正细胞正色素性贫血。
（五）病理
1.免疫荧光
IgM肾病患者，IgM在系膜区弥漫沉积（图3-2），有时伴血管壁沉积。
IgM在系膜区沉积，免疫荧光IgM染色×200
2.光镜
系膜细胞和系膜基质轻度、中度及中度增生（图3-3，图3-4）。肾小球病变重者，可出现不同程度肾小管萎缩，间质纤维化和间质淋巴、单核细胞浸润（图3-5）。可有小动脉内膜增厚和内膜下嗜复红蛋白沉积。
图3-3 IgM肾病
肾小球基本正常，PAS染色×200
图3-4 局灶增生性IgM
肾病Masson染色×200
图3-5 重度系膜增生(https://www.daowen.com)
肾小球肾炎，小球周围肾小球萎缩，间质纤维化，间质淋巴、单核细胞浸润PASM+Masson染色×100
3.电镜表现
电镜下，可见系膜细胞、系膜基质单独或系膜细胞伴有系膜基质不同程度增生，部分病例系膜区伴有低密度的电子致密物（图3-6），免疫电镜证实主要是IgM。部分病例则无电子致密物沉积，毛细血管基膜基本正常，若出现大量蛋白尿，则上皮细胞足突可广泛融合。
图3-6 IgM肾病
系膜区低密度的电子致密物沉积×5 000
（六）诊断和鉴别诊断
1.诊断
青少年患者，隐匿起病或前驱上呼吸道感染后急性发病，有蛋白尿、血尿、NS、不同程度高血压或肾功能减退，血清IgA、C3补体正常，IgM可升高，肾活检示系膜增生性肾小球炎，免疫病理除外IgA肾病。同时还需除外以弥漫性系膜增生为主的继发性肾小球肾炎，如狼疮肾炎、紫癜性肾炎等，才可确诊为系膜增生性肾小球肾炎。
2.鉴别诊断
（1）IgA肾病：常于上呼吸道感染后数小时至3d内出现咽炎同步血尿，肾病综合征发生率较低，肉眼血尿发生率较高，部分患者血清IgA升高，血清IgA免疫复合物含有异常糖基化的IgA，肾活检免疫病理以系膜区IgA沉积为主。
（2）急性肾炎消散期：患者有典型急性肾炎病史（感染后1～3周起病，呈典型急性肾炎综合征表现，病初8周血清C3降低），肾活检肾免疫病理常见IgG及C3沉积为主。症状不典型者，应予追踪随访。
（3）局灶性节段性肾小球硬化：FSGS与重度系膜增生性肾小球肾比较，两者均可表现为重度蛋白尿，镜下或肉眼血尿，高血压或肾功能减退，对治疗反应差，光镜下本病表现为弥漫系膜细胞、系膜基质增生；FSGS主要表现为局灶、节段性病变，经典FSGS免疫病理于病变受累节段可见IgM及C3呈团块状沉积。
（4）狼疮肾炎（LN）：Ⅱ型LN为系膜增生性，与本病肾组织病变相似，但LN在临床上伴有多系统损害，如发热、关节炎、皮疹、口腔溃疡、面部红斑、浆膜炎及神经系统症状等，实验室检查有ANA（+），AdsDNA（+）等多种自身抗体阳性，活动期血清IgG升高，补体C3降低等特征可资鉴别；病理方面LN病理有多样性特点，可见新月体、白细胞浸润、多部位嗜复红蛋白沉积、白金耳样改变及苏木精小体等，免疫病理呈现多种免疫复合物多部位沉积的特征。
（5）紫癜性肾炎：病理表现常为弥漫系膜增生，但临床上有过敏性紫癜病史，如四肢远端、臀部和下腹部对称性出血点，有时伴非游走性、多关节肿痛或腹痛、黑便等胃肠道症状，血清IgA升高，免疫病理以IgA沉积为主，不难鉴别。
（6）糖尿病肾病：糖尿病史一般在10年以上，血尿少见，肉眼血尿更是罕见，眼底检查可见特征性糖尿病眼底改变微血管瘤，神经源性膀胱，末梢神经炎等。光镜病理显示系膜基质增多，晚期呈结节状或弥漫毛细血管壁增厚，几乎不伴系膜细胞增生。免疫病理阴性或非特异性IgG沿肾小球毛细血管壁、肾小管基膜及肾小囊线状沉积。
（七）治疗
（1）去除诱因、积极寻找感染灶。对有上呼吸道感染等前驱症状者，可用青霉素治疗10～14 d；对反复发作伴慢性扁桃体炎者，宜行扁桃体摘除术。
（2）对无症状性蛋白尿、孤立性血尿及非肾病范围蛋白尿和（或）合并血尿患者，应去除诱因，如上呼吸道感染，控制高血压，应用血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）和（或）血管紧张素转化酶受体拮抗药、抗凝剂（如双嘧达莫）等。以减少蛋白尿，控制高血压，保护肾功能。
（3）对肾病综合征或尿蛋白高于3.5 g/d的患者，如肾病理示轻度系膜增生性肾小球肾炎、肾功能正常，可按微小病变型肾病治疗方案进行治疗。对激素无效、依赖或反复发作的患者，宜加用细胞毒药物，如环磷酰胺口服2mg/（kg·d），静脉推注（200 mg/d，隔日1次）或CTX静脉冲击（0.6～1.2 g，每个月1次），总量低于150 mg/kg，以期增加缓解和减少复发。亦可加用骁悉（吗替麦考酚酯）初始剂量为1.0～1.5 g/d，分2次口服，治疗3～6个月后减量，疗程至少1年。如肾病理提示中一重度系膜增生性肾小球肾炎、肾功能基本正常的肾病综合征患者，可考虑用激素合并细胞毒药物，但激素应采用中等剂量，这类患者试用激素8周后，无效应逐渐减量。肾脏病理类型重且伴肾功能不全者，可用ACEI、血管紧张受体拮抗药、抗凝剂等药物治疗。
雷公藤能通过抑制T细胞的增殖、白介素-2产生、诱导T细胞凋亡而产生免疫抑制作用，既往认为雷公藤多甙只适于辅助治疗或用激素有禁忌的患者，近年有学者认为雷公藤多甙可以作为首选药物，86例轻—中度原发性系膜增生性肾炎患者，发现8周内临床总有效率达87.22%，13例激素治疗无效或在激素减量过程中复发的病例，用雷公藤总甙治疗仍有52.33%的患者完全缓解。
（八）预后
系膜增生性肾小球肾炎患者预后与病理轻重、药物敏感性及肾功能状态等密切相关。
（1）患者肾病理提示病变轻微、系膜细胞及系膜基质轻度增生，对糖皮质激素敏感者，预后良好，但伴有肾小球节段性硬化病变者，10年存活率明显下降。肾病理提示中度至重度弥漫性系膜增生或伴球囊粘连、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化者，常对糖皮质激素反应差，易出现持续性蛋白尿并逐渐出现肾功能减退，最终进展为终末期肾衰竭。近年认为间质病变比肾小球病变更能决定其转归，并发现肾间质细胞浸润和纤维化可较为准确地预测5年或更长时间以后肾功能恶化的情况。
（2）以孤立性血尿或轻度蛋白尿（＜1 g/d）伴血尿为主要临床表现者，能长期维持正常肾功能状态，预后良好，以肾病综合征或肾病范围蛋白尿（＞3.5 g/d）为主要临床表现者，如对激素及细胞毒药物敏感者预后较好，即使病程中多次复发，但再治疗仍有效者，预后也好，如对激素及细胞毒药抵抗者，预后差。
（3）持续大量蛋白尿、高血压、肾小球虑过率降低，系膜细胞及系膜基质明显增多并伴球囊粘连、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化者预后更差。