第七节 白化病
白化病是皮肤、毛发及眼睛色素缺乏的一种先天性皮肤病，属常染色体隐性遗传或性联隐性遗传。
一、流行病学
眼皮白化病1型发病率为1/40 000；眼皮白化病2型发病率为1/36 000，此型在非洲人和非裔美国人中的发病率为1/10 000，在非洲人和非裔美国人中更常见；眼皮白化病3型未知。眼皮白化病4型少见，日本人多见，24%日本白化病人属此类型。眼白化病发病率为1/50 000。其他类型无种族和性别差异。所有类型可在新生儿中出现。
二、病因学
白化病是最早引起注意的遗传性疾病之一，但其分子机制尚不完全清楚。白化病患者黑色素细胞数目与形态正常，且多巴反应多为阳性；由于先天性酶缺陷（酪氨酸生成不足或酶活性降低或缺乏）致使黑色素细胞内黑色素前体不能转变成黑素体或黑素体不能黑化而出现白化病。近期研究显示，至少有7种不同的基因突变可引起色素合成减少，产生各种与白化病相关的临床症状，包括皮肤、毛发和眼睛的色素减退，这些基因包括酪氨酸酶（TYR）基因、P基因、酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP-1）基因、TYRP-2基因、Pmel-17基因等。
眼皮白化病1型患者，酪氨酸酶突变基因位于11q143带上，属常染色体隐性遗传。已有超过70种突变导致酪氨酸酶合成受阻或功能障碍，而该型白化病的大多数患者酪氨酸基因突变呈现杂合状态。
眼皮白化病2型是P基因突变造成的，定位在15q12带上，为常染色体隐性遗传。P基因编码110 kd蛋白，含有12个跨膜域，局限在色素颗粒（如黑色素小体）的膜上。P蛋白在黑色素合成上的功能尚不清楚。
眼皮白化病3型，是TyrP1基因突变造成的，定位在9p23带上，常染色体隐性遗传，该基因编码蛋白在鼠科系中有二羟基吲哚羧酸（DHICA）氧化酶活性。在黑色素从酪氨酸生物合成的过程中，DHICA氧化酶在酪氨酸酶下游发挥接触作用。Tyrp1在人类黑色素生成过程中的功能可能与离子转运、黑色素体复合物的稳定有关。
眼皮白化病4型，SLC45A2（过去称为MATP）基因突变，定位在5p13.3，常染色体隐性遗传。SLC45A2基因编码58 kd蛋白，有12个跨膜域。该基因在黑色素形成的功能还未知。
眼白化病突变基因在X染色体上，定位在Xp22.3～22.2，X联隐性遗传。该种白化病基因产物功能未知。
Chediak-Higashi综合征，LYST基因突变，定位在1q42～43上，常染色体隐性遗传。LYST基因编码429 kd蛋白，其假说的功能是在受累细胞中，从高尔基体将物质转运至靶位点。因此，黑色素细胞合成黑色素小体，血小板合成delta颗粒，白细胞合成溶酶体均受到影响。
Hermansky-Pudlak综合征，为常染色体隐性遗传，位点具有基因异质性。首例确诊的该综合征，致病基因定位在10q23.1～23.3，而至今在人群中，已有8种致病基因迥异的Hermansky-Pudlak综合征类型，绝大多数Hermansky-Pudlak综合征基因产物结合形成数种复合物，易化分子从高尔基体向靶细胞器转移。
Griscelli综合征，为常染色体隐性遗传，主要有两种基因变异：RAB27A，定位在15q21，编码GTP结合蛋白Rab27a；MY05A，定位在15q21，编码肌浆蛋白5a。在黑色素细胞中，这两种基因产物，联合第三种桥蛋白形成复合物，易化黑色素小体沿着黑色素细胞的树突中的微管转运，随后它们将在树突末梢被肌动蛋白微丝捕获。
三、临床表现
患者由于全身皮肤色素缺乏，致使皮肤毛细血管显露而呈现红色，对紫外线高度敏感，较正常人高6～12倍；毛发呈纯白色、银白色、淡白色、黄白色等，有丝绢样光泽，外形纤细如丝。眼睛表现具有特征性，眉毛和睫毛呈白色或淡黄色，由于缺乏色素，儿童期虹膜为透明淡灰色，瞳孔为红色，成人期呈青灰色、淡褐色，有昼盲状态。
1.眼皮肤白化病（OCA）Ⅰ型
泛发型白化病即眼、皮肤白化病。该型的大多数患者皮肤、头发和眼睛完全无色素，皮肤呈白色或粉红色，毛发为白色或淡黄色；虹膜透明，脉络膜也失去色素，瞳孔发红、畏光，皮肤不能晒黑（OCAⅠA），对光高度敏感，日晒后极易发生皮炎；而部分患者（OCAⅠB）可被晒黑，皮肤、头发可有中等程度的色素是因为酪氨酸酶仍有部分功能。
2.OCAⅡ型
部分白化病，患者皮肤、头发和眼睛残留少量至中等程度的色素，可有雀斑、痣等，是临床最常见的类型。出生时额上方即有一撮白发，其下皮肤呈白色。此外额、鼻、颏、胸及腹部也有不规则排列，大小、多少不等的色素脱失斑，一般不对称，终身不消退。有的患者可有单侧虹膜色素缺乏，眼底白化，黄斑发育不良，斜眼及弱视。也可伴发共济失调，耳聋及智力障碍。
3.OCAⅢ型
眼白化病，以前曾称为Brown白化病，患者出生时皮肤、头发和眼睛残留少量色素，以后色素逐渐增多，仅眼呈白化病表现，虹膜和眼底色素缺乏。
4.OCAⅣ型
临床表现类似OCAⅡ型。(https://www.daowen.com)
5.眼白化病
眼部失色素，虹膜半透明，眼白化病患者还可表现先天性运动性眼球震颤，可能伴有视力下降，折射误差，眼底色素减退，中央凹反射缺失，斜视。皮肤不发生脱色素。
6.Chediak-Higashi综合征
表现为部分至全部皮肤、毛发、眼睛色素脱失。毛发色素脱失后呈现银色金属样光泽。该型患者出生后不久可反复发生呼吸道感染。
7.Hermansky-Pudlak综合征
表现为程度不等的皮肤、毛发和眼部色素脱失。
8.Griscelli综合征
表现为轻度白化病表现。特征性表现为出生时为银灰色头发。
四、辅助检查
白化病的检查不是常规的临床检查。毛球部酪氨酸酶分析被用来鉴别OCAⅠ型和其他白化病类型。在这种分析中，从患者头皮轻轻拔出头皮毛球，放置在0.1%L DOPA溶液中4小时。Ⅰ型OCA，毛球保持白色。如果变成黑色，则可排除该型。Chediak-Higashi综合征，常会分析血涂片和含有巨大胞质颗粒的中性粒细胞，脑电图和肌电图可能也存在异常。Hermansky-Pudlak综合征，血小板电镜检查会发现缺乏致密小体（delta颗粒），出血时间也会延长。Griscelli综合征，包括神经系统CT和MRI检查和免疫功能检查。
五、病理学检查
表皮基底层有透明细胞，但银染色缺乏黑色素。多巴染色分两型，在体外黑色素细胞多巴染色阳性者为酪氨酸酶阳性型；多巴染色阴性者为酪氨酸酶阴性型。前一型患者体内稍有形成黑色素之能力，后一型患者体内不能形成黑色素。
六、诊断与鉴别诊断
此病与白癜风、斑驳病不同，除皮肤缺少色素外，眼睛也受累。
七、治疗
白化病由于皮肤缺乏黑色素的保护，日晒后易发生日光性唇炎、皮炎，可能并发基底细胞癌和上皮细胞癌，应避免日晒，使用广谱遮光剂，穿戴合适的衣物保护皮肤，预防紫外线导致的皮肤伤害。局部可涂用5%对氨苯甲酸（PABA）酒精溶液。目前无好的治疗方法，视力障碍可佩戴矫正眼镜。骨髓移植可分别纠正和改善Chediak-Higashi综合征和Griscelli综合征的血液系统和免疫系统缺陷。对Herman-sky-Pudlak综合征来说，没有有效的复色治疗。如果出血严重，考虑输注血小板和血液。如果肉芽肿性结肠炎或肺纤维化严重，大剂量激素也可考虑使用。
八、并发症的诊断、鉴别诊断和预防
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型眼皮肤型白化病和眼白化病出现皮肤对日光刺激的敏感性增加，以及视力缺陷。OCAⅠ型并发症包括畏光，中重度视力下降，眼球震颤。OCAⅡ型、Ⅲ型、Ⅳ型的眼部并发症与Ⅰ型相似，但是Ⅲ型OCA的并发症不严重。
Chediak-Higashi综合征儿童表现为擦伤，黏膜出血，鼻出血和瘀斑，反复呼吸道感染和中性粒细胞减少症。约85%Chediak-Higashi综合征患者进入加速期后表现为发热，贫血，中性粒细胞减少，偶有血小板减少，肝、脾、淋巴结大和黄疸。Chediak-Higashi综合征的神经系统病变程度不等，包括周围神经和颅神经病变，自主神经功能紊乱，衰弱，感觉障碍，深腱反射丧失，步态迟钝，抽搐，运动神经传导速度降低。Hermansky-Pudlak综合征患者出血是因为血小板储存不足。Hermansky-Pudlak综合征远期并发症包括肺纤维化，肉芽肿性结肠炎，牙龈炎和肾衰竭。Griscelli综合征因为严重的免疫缺陷而发生慢性感染。
九、预后
OCA患者应当经常定期做皮肤癌症的随访。Chediak-Higashi综合征、Griscelli综合征和Hermansky-Pudlak综合征患者应当常规扫描以早期发现皮肤外症状。