急性感染性腹泻
急性感染性腹泻是全球最为常见的疾病之一，每年约有46亿人次患病，症状从轻症腹泻到致死性脱水不等。腹泻是全球感染性疾病中导致患者死亡的常见病因，仅次于下呼吸道感染。在＜5岁的儿童中，腹泻是尤为重要的病死原因，每年约有200万该年龄段的儿童死于腹泻，这其中绝大多数生活在贫困地区。腹泻可导致营养不良并降低机体对其他病原体的抵抗力，间接导致医疗负担的进一步增加。
急性感染性腹泻广泛分布于全球。其病原体包括病毒、细菌和寄生虫。本节将会讨论病原体引起肠道疾病的原因，机体的防御机制，并描述急性腹泻的评估和治疗流程。
一、发病机制
肠道病原菌有多种方法可以突破机体的防御机制。了解这些病原菌的致病机制对于疾病的临床诊断和治疗十分重要。
1.接种量
微生物引起疾病所需的数量根据种属的不同而有显著的不同。对志贺杆菌、肠出血性大肠埃希菌、贾第鞭毛虫或阿米巴属而言，10～100的菌量即可引起感染；然而对于霍乱弧菌，需要经口摄入105～108的菌量才能引发感染。沙门菌的感染菌量根据病原菌、宿主和食物的不同而有显著的不同。病原微生物攻克宿主防御是病原菌传播的重要环节。志贺杆菌、肠出血性大肠埃希菌、阿米巴和贾第鞭毛虫可以通过人—人接触传播；而在特定情况下沙门菌需要在食物中繁殖数小时才能达到有效菌量。
2.黏附
许多微生物致病的第一步是黏附胃肠道黏膜，进而可以同正常肠道菌群竞争并定植于肠道黏膜。将细菌黏附至肠道细胞的特殊细胞表面蛋白对于决定微生物侵袭力非常重要。例如霍乱弧菌，通过特殊的表面黏附因子黏附小肠细胞刷状缘，这些黏附因子包括毒素协同菌毛和其他辅助定植因子。引起水样腹泻的产肠毒素性大肠埃希菌产生一种名为定植因子抗原的黏附蛋白，可以在产生肠毒素前先定植于小肠上部。引起儿童腹泻的病原菌之一肠致病性大肠埃希菌和引起血性腹泻及溶血尿毒综合征的肠出血性大肠埃希菌可以黏附于小肠上皮刷状缘。
3.毒素产生
产生一种或多种外毒素对于众多的肠道病原菌至关重要。这些毒素包括直接作用于肠道黏膜分泌引起水样腹泻的肠毒素、破坏肠道黏膜细胞引起炎症性腹泻的细胞毒素和直接作用于中枢或外周神经系统的神经毒素。
肠毒素的典型代表是霍乱毒素，它是由1个A亚单位和5个B亚单位组成的异质二聚体。A亚单位具备毒素的酶活性，而B亚单位组成的五聚体可以将全毒素结合到肠道细胞表面受体神经节苷酯GM1。全毒素结合后，A亚单位的一个片段可以透过真核细胞细胞膜，核苷酸化GTP结合蛋白的ADP，持续激活腺苷酸环化酶。其最终结果是增加肠道黏膜的cAMP，从而增加Cl-分泌和降低Na+吸收，进而导致液体丢失而产生腹泻。
部分产肠毒素性大肠埃希菌可产生一种名为热不稳定的肠毒素（LT），其作用类似于霍乱毒素。其他产肠毒素性大肠埃希菌可以产生一种名为热稳定的肠毒素（ST），其可以激活鸟苷酸环化酶从而增加细胞内cGMP水平。一些产肠毒素性大肠埃希菌可以同时产生这两种肠毒素。
相对的，细菌性细胞毒素可以破坏肠道黏膜细胞产生含炎症细胞的血性大便，类似于痢疾样表现。产生细胞毒素的肠道病原菌包括志贺Ⅰ型菌、副溶血弧菌和艰难梭菌。志贺Ⅰ型菌和产志贺毒素的大肠埃希菌产生的细胞毒素与出血性结肠炎和溶血尿毒综合征的暴发相关。
神经毒素往往由细菌在机体外产生，在进食后迅速出现临床症状。这类毒素包括葡萄球菌毒素和蜡状芽孢杆菌毒素，它们可以作用于中枢神经系统而引起呕吐。
4.细菌侵袭
痢疾不仅仅是由于细胞毒素的产生，也包括细菌侵袭破坏肠道黏膜细胞。志贺菌和肠侵袭性大肠埃希菌感染的特点是病原菌侵袭肠道、上皮细胞内繁殖和邻近细胞扩散。沙门菌的炎性腹泻与病原菌侵袭肠道黏膜有关，与肠道细胞破坏或痢疾的所有临床表现无必然联系。伤寒沙门菌和小肠结肠炎耶尔森菌可穿透完整的肠道黏膜，在Peyer淋巴结和肠道淋巴结内繁殖，进而血行播散引起肠伤寒，其临床特点是发热、头痛、相对缓脉、腹痛、脾肿大和白细胞减少。
二、宿主防御
考虑到每次都有大量的病原微生物和食物一同进入胃肠道，正常机体必须要和进入肠道的潜在病原菌进行抗争。对于防御机制改变的感染患者的研究，我们了解到许多正常机体的防御机制。
1.正常菌群
正常情况下，大量的细菌定植于胃肠道，在机体抵抗潜在病原菌定植中起到重要作用。肠道菌群较少的人群，诸如婴儿尚未形成正常的肠道菌群，或服用抗生素的患者，其肠道病原菌感染的概率大幅增加。肠道菌群的组成和它的数量一样重要。＞99%的正常肠道菌群由厌氧菌构成，这些正常菌群形成的酸性pH环境和挥发性脂肪酸是抵抗病原菌定植的关键因素。
2.胃酸
胃的酸性pH环境是抵御肠道病原微生物的重要屏障，在胃部手术或其他原因导致胃酸缺乏的患者中，沙门菌、贾第鞭毛虫和蠕虫感染率显著增加。同样的，在住院患者中，使用抗酸药、质子泵抑制药或H2受体阻滞药中和胃酸会增加肠道病原菌感染风险。此外，一些微生物可以在胃极度酸性的环境下存活，例如对酸性环境高度稳定的轮状病毒。
3.肠道蠕动功能
正常的肠道蠕动是清除近端小肠细菌的主要机制。当肠道蠕动功能受损时（例如，阿片类或其他抗肠蠕动药物、解剖学异常或低蠕动状态），细菌过度繁殖和小肠病原菌感染的发生率显著增加。一些志贺杆菌感染者给予盐酸地芬诺酯和阿托品，其发热和清除病原菌的时间显著延长。而沙门菌胃肠炎接受阿片类药物治疗的患者其菌血症发生率高于未接受阿片类治疗的患者。
4.免疫力
细胞免疫应答和抗体生成在抵抗肠道病原菌感染中均起到重要作用。肠道病原菌的体液免疫包括体循环的IgG和IgM抗体以及分泌的IgA抗体。黏膜免疫系统是机体对抗许多胃肠道病原菌的第一道防线。细菌抗原结合到远端小肠表面的M细胞，进而递呈抗原至上皮下的淋巴组织，引起致敏淋巴细胞增殖。这些淋巴细胞经循环系统定植于机体所有黏膜组织形成分泌IgA抗体的浆细胞。
5.遗传决定因素
机体基因多样性可影响对于腹泻性疾病的易感性。O型血的人群会增加对霍乱弧菌、志贺杆菌、大肠埃希菌O157和诺如病毒的易感性。基因编码炎症介质的多态性与肠侵袭性大肠埃希菌、产肠毒素性大肠埃希菌、沙门菌、艰难梭菌和霍乱弧菌感染的预后相关。
三、患者的处置方法
对于怀疑感染性腹泻患者的处理方案详见图2-1。
1.病史
具有高鉴别诊断价值的病史可以迅速缩小导致腹泻的可能原因并帮助确定治疗方案。病史询问的重要部分详见图2-1。
图2-1 社区获得性感染性腹泻或细菌性食物中毒患者的临床治疗方法
2.体格检查(https://www.daowen.com)
对于脱水体征患者的检查可以提示腹泻的严重程度和快速治疗的必要性。口渴、口干、腋窝出汗减少、尿量减少和轻度的体重减低提示轻度脱水。直立性低血压、皮肤隆起、眼窝凹陷（婴儿囟门凹陷）提示中度脱水。嗜睡、反应迟钝、脉搏微弱、低血压和休克提示重度脱水。
3.诊断途径
在评估腹泻严重程度后，临床医生必须区别炎性疾病和非炎性疾病。通过病史和流行病学特点的指导，临床医生可以迅速决定进一步确定特定病因和治疗干预是否必需。大便标本的检查可以补充患者的病史。大量的血性或黏液样大便提示炎性病程。腹泻患者大便白细胞检查可以提示炎性疾病，然而对于它的预测价值尚存在争议。大便乳铁蛋白作为大便白细胞标志物，检测敏感性更高。此外，还可以用乳胶凝集试验和酶联免疫计数检测。
4.腹泻后并发症
急性伴有慢性并发症。临床医生如果遇到特殊的情况需要询问患者先前的腹泻病史。
四、流行病学
1.旅行史
每年有几百万人从温带工业化国家去往亚洲、非洲、中美洲和南美洲等热带地区旅行，20%～50%的旅行者会经历突发的腹部绞痛、厌食和水样腹泻，因此旅行者腹泻是旅行者最常见感染性疾病。症状多于旅行者到达上述地区后3天至2周后出现，绝大多数于到达3～5天出现。疾病往往呈自限性，持续1～5天。最相关的危险因素是进食污染的食物或水源。
引起旅行者腹泻的病原体和耐药性随地区的不同而不同。在所有地区，产肠毒素性大肠埃希菌和肠侵袭性大肠埃希菌是分泌性旅行者腹泻最常分离的病原菌。空肠弯曲菌感染最常见于亚洲地区。
2.场所
日托中心是肠道感染的高发场所。轮状病毒是＜2岁的儿童最常见的肠道病原菌，发病率高达75%～100%。贾第鞭毛虫多见于年长儿童，发病率较轮状病毒低。其他常见病原菌多通过粪—口途径传播，例如志贺杆菌、空肠弯曲菌和隐孢子虫。日托中心儿童感染的特点是家庭成员中有继发感染患者。
医院同样是肠道感染的高发场所。腹泻是医源性感染最常见的表现之一。在美国成年人中，艰难梭菌感染是医源性腹泻的主要病原菌。产酸克雷伯杆菌已经被证明是抗生素相关出血性结肠炎的原因之一。病毒，尤其是轮状病毒，可以在儿科病房中迅速传播。致肠病性大肠埃希菌与育儿室新生儿暴发性腹泻有关。在慢性病治疗中心，每年1/3的老年患者会出现腹泻症状，这其中1/2是由于产细胞毒素的艰难梭菌所致。抗生素治疗可改变肠道正常菌群，引起艰难梭菌繁殖，导致假膜性结肠炎。
3.年龄
全球范围内，＜5岁的儿童肠道病原菌感染发病率和病死率最高。母乳喂养的婴儿可以从母体中获得保护性抗体，以此来抵抗污染的食物和水源，然而他们感染的风险在开始进食固体食物后迅速增加。轮状病毒感染十分普遍，绝大多数儿童在出生后的1～2年即会经历。其他在儿童中高发的病原菌包括产肠毒素性大肠埃希菌、肠致病性大肠埃希菌、肠出血性大肠埃希菌、志贺菌、空肠弯曲菌和贾第鞭毛虫。
4.机体免疫状态
机体处于免疫抑制状态会增加急慢性感染性腹泻的风险。细胞免疫缺乏（包括AIDS）的患者是侵袭性肠道病变的高危患者，其病原包括沙门菌、利斯特菌和隐孢子虫。低丙种球蛋白血症的患者是艰难梭菌性结肠炎和贾第鞭毛虫感染的高危患者。肿瘤患者于化疗或频繁住院治疗后易感染艰难梭菌。在免疫抑制的患者中，感染性腹泻可以是致命性的，其并发症包括菌血症和转移性播散感染。此外，脱水可以损害肾功能并增加免疫抑制药的不良反应。
5.细菌性食物中毒
如果病史和大便检查提示非炎症性腹泻，且有证据提示同源暴发，进食特定食物和进食后腹泻出现时间可以提示感染病原菌。
释放肠毒素的细菌性疾病，诸如金黄色葡萄球菌或蜡状芽孢杆菌，其潜伏期往往较短（1～6小时），持续＜12小时。绝大多数金黄色葡萄球菌食物中毒往往是食物被人类携带者污染所致。金黄色葡萄球菌可以在一个较宽的温度范围内繁殖，因而如果食物在烹饪后自然冷却并在室温下保存，金黄色葡萄球菌就有机会形成肠毒素。野炊进食土豆沙拉、蛋黄酱和奶油糕点后腹泻暴发是金黄色葡萄球菌性食物中毒的典型情况。腹泻、恶心、呕吐和腹部绞痛是常见的临床表现，而发热相对少见。
蜡状芽孢杆菌可以分泌金黄色葡萄球菌样肠毒素，引起短潜伏期的以呕吐为主要表现的肠道感染，或类似于大肠埃希菌肠毒素引起的长潜伏期的以腹泻为主要表现的肠道感染，后者腹泻和腹部绞痛是典型表现，呕吐相对少见。呕吐型蜡状芽孢杆菌感染多为大米污染所致，这一病原菌在生大米中较为多见，且由于其芽孢具有热抵抗性，因此煮熟后仍能存活。如果大米煮熟后未冷藏保存，芽孢可以繁殖并产生毒素。油炸并不能清除已经产生的热稳定的毒素。
产气荚膜梭菌所致的食物中毒往往需要一较长的潜伏期（8～14小时），多为热稳定性的芽孢污染未完全煮熟的肉类、家禽或豆类。进食后在消化道产生毒素，可引起中重度的腹部绞痛和腹泻，呕吐和发热少见。病程多呈自限性，很少会持续＞24小时。
并非所有的食物中毒均是由细菌所致。非细菌源性的短潜伏期食物中毒包括在辣椒中发现的辣椒素和在鱼类和甲壳类动物中发现的多种毒素。
五、实验室检查
大多数非炎症性腹泻呈自限性，对经验性抗生素治疗有效，临床无须明确特定病原菌。常规大便培养不能区别大肠埃希菌感染和肠道正常菌群，而大多实验室目前尚不能进行肠毒素检查。怀疑霍乱的患者，大便培养需要诸如硫代硫酸盐—枸橼酸盐—胆汁酸盐—蔗糖琼脂（TCBS）等特定的培养基。目前，大多数实验室可使用乳胶凝集试验快速筛查大便轮状病毒，反转录聚合酶链反应和特异性酶联免疫技术检测诺如病毒。临床疑诊的贾第鞭毛虫或隐孢子虫感染，大便标本需进行免疫荧光快检测或大便镜检（低敏感性）。
所有院外获得性腹泻伴发热的患者需进行沙门菌、志贺杆菌和空肠弯曲菌的大便培养。沙门菌和志贺杆菌可在非乳糖发酵的MacConkey琼脂上培养，也可在抑制除沙门菌和志贺菌外其他病原菌的沙门菌-志贺菌琼脂或亚硒酸盐增菌液中培养。所有院内获得性腹泻的患者初始需评估艰难梭菌感染，大便培养因其检出率较低而缺乏性价比。快速酶联免疫和乳胶凝集试验可检测艰难梭菌分泌的毒素A和B。大便培养空肠弯曲菌阳性需要新鲜标本在特定培养基、42℃及低氧环境下培养。在美国大部分实验室，大肠埃希菌O157：H7是血性腹泻的主要病原菌。部分实验室可使用血清学分型确定肠道出血性大肠埃希菌感染的具体病株，也可根据乳糖发酵、吲哚阳性菌株山梨醇MacConkey琼脂山梨醇不发酵（白色菌株）经验性诊断。临床疑诊肠阿米巴的患者，需进行大便抗原快速筛查或大便镜检（低敏感性）。
六、治疗
对于大多数患者，明确特定病原菌感染对于治疗是非必须也是不现实的。临床上，完善病史收集、大便检查和脱水严重程度评估后即可开始治疗。治疗的主要方法是充分补液。口服补液盐（ORS）革新了霍乱或其他脱水性腹泻的治疗，其作用机制是在存在霍乱毒素的情况下，葡萄糖可促进具有完整黏膜屏障的小肠吸收钠离子和水。口服补液盐的应用将霍乱的病死率从＞50%（未接受治疗）降至＜1%。临床上有多种口服补液盐的配方。初始的口服补液盐配方是基于对霍乱的治疗，每升水含3.5 g氯化钠，2.5 g碳酸氢钠，1.5 g氯化钾和20 g葡萄糖（或40 g蔗糖）。这一配方可用于重度霍乱的治疗。然而，大多数分泌性腹泻电解质的丢失并不像霍乱那么严重，2002年WHO指出低盐低渗透压的口服补液盐效果优于经典的口服补液盐，并且耐受性更好。这一配方每升水含2.6 g氯化钠，2.9 g柠檬酸钠，1.5 g氯化钾和13.5 g葡萄糖（或27 g蔗糖）。用大米或谷类作为糖类的口服补液盐可能优于以葡萄糖作为糖类的口服补液盐。对于重度脱水或剧烈呕吐不能耐受口服补液盐的患者，可给予静脉乳酸林格液补液治疗。
尽管对于大多数分泌型的旅行者腹泻（病原菌通常为产毒素或侵袭性大肠埃希菌或弯曲杆菌），补液治疗、水杨酸亚铋或抗胃肠蠕动药治疗往往有效，但抗生素治疗可以将病程从3～4天缩短至24～36小时。改变饮食并不显著缩短疾病病程，肠道益生菌的作用目前也尚存在争议。大多数痢疾（血性腹泻伴发热）患者在明确病原菌之前应进行经验性抗生素治疗（如喹诺酮类或大环内酯类）。志贺杆菌感染的患者需抗生素治疗3～7天。弯曲杆菌感染的患者抗生素治疗同样有效。由于弯曲杆菌对喹诺酮类抗生素的耐药性逐渐增加，尤其是亚洲地区，大环内酯类抗生素如红霉素或阿奇霉素常为首选治疗。
沙门菌感染的治疗必须因人而异。由于抗生素治疗常常延长肠道沙门菌的定植，如青少年、置入假体设备、老年或免疫抑制的患者，抗生素只应用于有高危沙门菌播散感染的患者。对于临床疑诊肠道出血性大肠埃希菌感染的患者（尤其是儿童）不应使用抗生素。实验室研究发现部分抗生素可诱导志贺毒素的产生，从而加重病原菌分泌志贺毒素。临床研究的结果支持实验室的发现。并且抗生素可以将肠出血性大肠埃希菌感染并发溶血尿毒综合征和肾衰竭的风险增加20倍。临床上血性腹泻伴低热或无发热的患者需要考虑出血性大肠埃希菌感染可能。
七、预防
在发展中国家，提高卫生清洁水平以阻断肠道病原菌通过粪—口途径传播可以有效降低疾病发病率。旅行者可以通过只吃清洁熟食，避免生食蔬菜、沙拉和未剥皮的水果，只喝煮过或消毒过的水来降低腹泻发生率。历史上，只有很少的旅行者能够遵从上述饮食限制。水杨酸亚铋是一种便宜的预防旅行者腹泻的药物，它的服药剂量是每天4次，每次2片（525 mg）。治疗3周有效性和安全性尚可，但可能会出现诸如舌一过性变黑和耳鸣的不良反应。一项荟萃分析指出肠道益生菌可以减少15%旅行者腹泻的发生率。预防性使用抗生素虽然有效，但并不推荐，除非是免疫抑制或有基础疾病增加肠道感染风险的患者。预防性使用抗生素的风险包括细菌耐药或者更为严重的侵袭性细菌感染。如果具备预防治疗的指征，在诸如拉丁美洲和非洲这些大肠埃希菌感染流行的地区可以使用肠道不吸收的利福昔明。
在世界范围内，腹泻病死率和并发症促进了对常见肠道细菌和病毒疫苗的研发。一种有效的轮状病毒疫苗已经上市。伤寒杆菌和霍乱弧菌疫苗也已上市，虽然其提供的保护是短效且不完整的。目前尚无经济有效的针对志贺杆菌、产肠毒素性大肠埃希菌、弯曲杆菌、非伤寒沙门菌、诺如病毒或肠道寄生虫的疫苗。