幽门螺杆菌感染

第四节　幽门螺杆菌感染

全世界约50%的人在一生中会出现胃部幽门螺杆菌定植。该微生物的定植是消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤的主要危险因素。根除幽门螺杆菌使消化性溃疡的治疗方案发生变革，大部分患者得以痊愈。同时也是低级别胃MALT淋巴瘤的一线治疗方案。虽然根除幽门螺杆菌对于胃癌的治疗无益，但预防幽门螺杆菌定植可预防胃癌变和消化性溃疡。不过有越来越多的证据提示终身幽门螺杆菌定植可预防胃食管反流病（GERD）的并发症如食管腺癌的发生。近期的研究关注幽门螺杆菌定植是否为一些胃外疾病的危险因素，以及是否可预防某些疾病如哮喘和肥胖的发生。

一、病原体

幽门螺杆菌是一种革兰阴性杆菌，至少已在人类体内定植50000年，而且很可能将一直伴随人类的进化。它生活在胃黏液中，其中一小部分细菌附着在黏膜上，极少部分可能进入细胞或穿透胃黏膜。幽门螺杆菌分布并不均一，它的螺旋外形和鞭毛使其能在黏液中运动。它具有多种耐酸机制，其中最重要的是通过高表达尿素酶来催化尿素水解产生具有中和作用的氨。在体外，幽门螺杆菌是一种微需氧、生长缓慢、需要复杂生长培养基的微生物。1997年以来发表的一些全基因测序的结果对其生物学的认识提供了新的进展。

一小部分胃螺杆菌感染不是幽门螺杆菌，很可能是动物传染病。这些非幽门螺杆菌感染是否致病仍存在争议。对于免疫缺陷的宿主，一些非胃（肠）螺杆菌属感染可出现类似弯曲杆菌感染的临床特征。

二、流行病学

在美国和其他一些发达国家幽门螺杆菌在成年人中的发生率约30%，而在大部分发展中国家超过80%。在美国，其发生率随年龄而不同：60岁人群定植率约50%，30岁约20%，儿童＜10%。幽门螺杆菌通常是在儿童时期获得的，该年龄相关性主要是基于出生队列效应。幽门螺杆菌在成年人时期自发获得或消失并不常见。其他幽门螺杆菌定植的主要危险因素包括环境拥挤和母系定植。目前发达国家儿童的低感染率，至少部分是由于母系定植的减少和抗生素使用的增加。

人类是幽门螺杆菌唯一的重要宿主。儿童可从他们父母（多为母亲）或其他儿童获得该病原体。虽然粪—口传播和口—口传播途径哪个更常见尚不明确，但从呕吐物和胃食管反流物中比从粪便中更易培养出幽门螺杆菌。

三、病理和发病机制

幽门螺杆菌定植会诱发胃的组织反应，即慢性浅表性胃炎，包括单核细胞和多核细胞在黏膜中的浸润（胃炎这个词主要用于描述组织学特点，但也用以描述内镜和临床表现，后者与显微镜下表现或是否有幽门螺杆菌无关）。尽管幽门螺杆菌具有多种预防过度激活免疫系统的适应机制，但定植仍会伴发大量持续的免疫反应，包括局部及全身抗体的产生和细胞免疫。然而这些反应并不足以清除细菌，这一定程度上可能是因为幽门螺杆菌能下调免疫系统，来促进自己的生存。

大部分幽门螺杆菌定植者没有临床反应。是否发病与下述因素有关：菌株差异、宿主疾病易感性和环境因素。

很多幽门螺杆菌致病因子在一些与疾病相关的菌株中更常见。Cag岛是一组编码细菌分泌系统的基因，该系统可使一种特殊的蛋白CagA易位到上皮细胞内。CagA会影响宿主的信号传导，诱导增生、细胞骨架和炎性改变；一部分胃部表达CagA的转基因小鼠可出现胃癌。这个分泌系统也能使肽聚糖细胞壁的可溶成分易位到胃上皮细胞内，这些成分可被细胞内紧急细菌受体Nod1识别，该受体可刺激促炎细胞因子释放而增强胃部炎症。消化性溃疡或胃癌患者Cag阳性菌株定植更常见。分泌的幽门螺杆菌蛋白VacA有多种存在形式。含活性形式的菌株在消化性溃疡或胃癌患者更常见。其他增加疾病风险的细菌因子包括黏附素如BabA和SabA，以及不完全特征基因如dupA。

疾病最特征的宿主因素是增强激活固有免疫反应的基因多态性，如细胞因子基因和编码细菌识别蛋白（如Toll-like受体，TLR）基因的多态性。例如，定植宿主的白介素1（IL-1）基因多态性在感染幽门螺杆菌时会合成大量该细胞因子，从而增加胃癌的风险。此外，环境辅助因素也很重要。吸烟会增加幽门螺杆菌阳性个体的溃疡和癌症风险。高盐饮食和腌制食物增加癌症风险，富含抗氧化剂和维生素C的食物具有保护作用。

胃炎的形式与疾病风险相关。以胃窦为主的胃炎与十二指肠溃疡关系最密切，而全胃炎与胃溃疡和腺癌相关。这种差别可能解释为什么虽然有幽门螺杆菌定植，但十二指肠溃疡后期出现胃癌的风险不高。

目前，胃内定植导致十二指肠溃疡的机制已越来越清楚。幽门螺杆菌诱导的炎症可减少分泌生长抑素的D细胞数目。生长抑素可抑制胃泌素的释放，因此幽门螺杆菌阳性者较阴性者的胃泌素水平高，导致胃体部食物诱导分泌的胃酸增加，而以胃窦为主的胃炎中仅表现轻度炎症。虽然胃酸分泌增多如何增加十二指肠溃疡风险仍存在争议，但其有利于十二指肠溃疡患者形成有潜在保护作用的胃上皮化生。十二指肠胃上皮化生可被幽门螺杆菌定植，继而出现炎症和溃疡。

胃溃疡和胃癌的病理机制尚不十分明确，虽然两者在全胃炎和胃体为主的胃炎中更常见。前文提到的激素改变依然存在，但在胃体炎症时虽然存在高胃泌素血症，但胃酸分泌减少。胃溃疡通常发生在胃窦和胃体交界的黏膜，该区域尤其容易发生炎症。胃癌很可能是因为DNA损伤的积累和异常上皮细胞克隆的存活。DNA损伤主要是因为炎症细胞释放活性氧和氮类，可能与其他在胃酸减少的环境中存活的细菌有关。纵向分析同一患者数年的胃活检标本显示常见的肠型胃腺癌患者的确会按照简单胃炎、胃萎缩、肠上皮化生和癌变的顺序演变。而弥漫型胃腺癌则直接由慢性胃炎发展而来。

四、临床表现

基本上所有幽门螺杆菌定植者都会出现胃组织反应，但只有不到15%的患者发生疾病，包括消化性溃疡、胃癌或胃淋巴瘤（图2-6）。

基本上所有幽门螺杆菌定植者都会出现宿主反应，即通常所说的慢性胃炎。宿主与特定菌群相互作用的类型决定了临床结局。幽门螺杆菌定植会增加消化性溃疡、非贲门部胃腺癌和B细胞非霍奇金胃淋巴瘤的终身风险[总体比值比（OR）＞3]。相反，越来越多的证据显示，幽门螺杆菌定植（尤其是CagA阳性菌株）对食管腺癌和癌前病变如Barrett食管有保护作用（OR＜1）。在发达国家，消化性溃疡（非NSAIDs相关）和非贲门胃癌的发生率逐渐下降，但食管腺癌的发生率正快速增长全世界范围内，80%以上的十二指肠溃疡和60%以上的胃溃疡与幽门螺杆菌定植相关。幽门螺杆菌促进溃疡形成的主要证据包括：①其定植是溃疡形成的危险因素；②无幽门螺杆菌定植者很少发生非NSAIDs所致的溃疡；②根除幽门螺杆菌可以显著降低溃疡复发；④幽门螺杆菌感染的沙鼠实验模型可出现胃溃疡。

前瞻性的巢式病例对照研究显示幽门螺杆菌定植是远端（非贲门部）胃腺癌发生的危险因素。长期感染的实验沙鼠亦可出现胃腺癌。而且，幽门螺杆菌的感染与原发性胃淋巴瘤相关。很多起源于MALT的低级别胃B细胞淋巴瘤受T细胞增殖驱使，而后者由幽门螺杆菌抗原刺激所致。幽门螺杆菌抗原驱使的肿瘤在根除幽门螺杆菌后部分或完全缓解，但需长期监测。

很多患者有上消化道症状，但胃镜表现正常（称为功能性或非溃疡性消化不良）。由于幽门螺杆菌的广泛存在，一些患者可能存在定植。根除幽门螺杆菌较空白对照可使稍多（7%）患者症状缓解。究竟上述患者是消化性溃疡，做内镜时正处于缓解期，还是的确为对幽门螺杆菌治疗有效的一小部分功能性消化不良患者，尚不清楚。

很多学者关注幽门螺杆菌可能对GERD、Barrett食管和食管腺癌、胃贲门腺癌有保护作用。主要的证据包括：①胃幽门螺杆菌定植率的下降与上述情况增多之间存在短暂的相关性。②大多数研究显示幽门螺杆菌（尤其是有促炎症反应的CagA+菌株）在食管疾病患者中的定植率明显低于对照组。这种保护机制可能包括幽门螺杆菌诱导的胃酸分泌减少。在个体层面，根除幽门螺杆菌治疗后GERD的症状可能减轻、加重或不变。因此，当存在根治幽门螺杆菌的治疗指征时，不因存在GERD而改变治疗决策。

幽门螺杆菌在其他胃部疾病的作用被认识。其可能是自身免疫性胃炎和恶性贫血的始动因素，也可通过隐性失血和（或）胃酸分泌减少和铁吸收减少导致一些患者铁缺乏。此外，很多胃外的疾病与幽门螺杆菌定植相关，虽然因果的证据没有那么充分。一些小规模研究显示，抗幽门螺杆菌治疗可使特发性血小板减少性紫癜患者的血小板回升甚至正常。其与缺血性心脏病和脑血管疾病可能存在重要关联，但更受争议。但是，如果把混杂因素考虑在内，这些相关性的强度就会削弱，大部分权威认为这之间不存在因果关系。近期研究显示，CagA+幽门螺杆菌与儿童起病的哮喘、枯草热和特应性疾病呈负相关。幽门螺杆菌定植仅是一个标记，还是对上述疾病有保护作用尚不明确。

五、诊断

幽门螺杆菌的检查可分为两类：侵入性检查（需要胃镜，基于胃组织活检标本分析）和非侵入性检查。对于无“报警”症状的年轻消化不良患者初始诊治时常不行内镜检查，但对于老年患者常用于除外恶性疾病。若行胃镜，基于活检的最简便检查是活检组织尿素酶试验，即取1块大的或2块小的胃窦活检标本放入含有尿素和指示剂的凝胶中。幽门螺杆菌中所含的尿素酶会使pH改变，从而导致变色，该反应常在数分钟内完成。活检标本的组织学检查也很准确，通过采用特殊染色（如改良吉姆萨染色或银染色）可观察到该微生物。若在胃窦和胃体同时取活检，组织学检查可获得更多信息，包括炎症、萎缩和化生的程度和范围。微生物培养最特异但不够敏感，因为幽门螺杆菌分离困难。一旦被培养出来，可通过革兰染色的典型形态及氧化酶、过氧化氢酶和尿素酶试验来证实。而且可以明确微生物对抗生素的敏感性，这对临床诊治困难的病例帮助很大。有时活检标本中会含有非幽门胃螺杆菌，其尿素酶试验仅弱阳性。这类细菌的确诊需组织学上见到其典型的紧密长螺旋结构。

非侵入性幽门螺杆菌检查适用于无需内镜除外胃癌的患者，其中准确性最高的是尿素呼气试验。患者饮一杯含无放射性核素13C标记的尿素溶液，然后再对着一个管子吹气。如果存在幽门螺杆菌尿素酶，尿素会被水解，并在呼出的气体中检测到被标记的二氧化碳。另一个简单的检查是粪抗原试验，更方便且可能会比尿素呼气试验更便宜，但一些对比研究显示其准确性稍差。明确有无幽门螺杆菌最简单的检查是通过ELISA或免疫印迹的方法检测血清中的特异性IgG抗体。上述检查的准确性可以做到等同其他诊断方法，但很多商业化检查特别是快速办公室检测效果并不理想。

尿素呼气试验、粪抗原检测和基于活检的检查可用于评估疗效（图2-7）。但由于这些检查依赖于幽门螺杆菌的载量，所有治疗后4周以内可能会出现假阴性。而且，4周内若同时使用过抗生素或铋剂，或2周内使用过质子泵抑制药（PPI），不宜行上述检查。在评估疗效时通常优选非侵入性检查；但若有胃溃疡，需重复内镜检查来明确愈合情况，并通过组织学标本来排除胃癌。

*：有时候，治疗后随诊时会用内镜和基于活检的检查替代尿素呼气试验。这些有创检查的主要适应证是胃溃疡；这种情况下，与十二指肠溃疡不同，明确愈合情况，并除外胃腺癌可能非常重要。+：有些学者现在经验性采用三线方案，在此列举了其中几种血清学检查不用于检测疗效，因为幽门螺杆菌特异性抗体滴度下降太慢，无法满足实际运用。

六、治疗

最明确的治疗指征是幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡或胃溃疡和低级别胃B细胞淋巴瘤。既往有溃疡病史，无论当下溃疡是否活动，均需清除幽门螺杆菌来减少复发风险。目前很多治疗指南推荐未经调查单纯消化性不良患者在非侵入性诊断后给予根治幽门螺杆菌；其他治疗指南也推荐用于治疗功能性消化不良，因为7%的患者可能获益（相比空白组）。有明确胃癌家族史的个体需根治幽门螺杆菌以降低癌症风险。目前不推荐幽门螺杆菌普遍的社区筛查和治疗来作为胃癌和消化性溃疡的初级预防，主要是因为治疗幽门螺杆菌是否减少非感染者的胃癌风险尚不明确。目前，最大的随机对照研究显示随诊7年，癌症风险并未降低，尽管随后的亚组分析无胃萎缩或肠化生组有所改善。其他研究发现治疗后癌症风险降低，但其疗效在不同人群中并不明确，有待更大规模的前瞻性干预研究证实。不推荐无症状人群治疗幽门螺杆菌的其他原因包括：①使用多种抗生素的不良反应（很常见，且少数情况会很严重）。②幽门螺杆菌和其他同时携带细菌抗生素耐药性。②其他健康人可能会更加焦虑，特别是如果治疗失败。④虽然总体来讲治疗幽门螺杆菌不影响GERD的症状和严重程度，但的确有一部分患者治疗后会出现GERD症状。

虽然幽门螺杆菌在体外对很多抗生素敏感，但单药治疗通常无效，可能是因为定植区域的抗生素量不足。单药治疗的失败推动多药方案的产生，其中最成功的是三药和四药联合。这些方案在很多试验中幽门螺杆菌根治率在90%以上，但是近年来主要抗生素的耐药性越来越常见，导致很多常用方案的幽门螺杆菌根治率仅75%～80%。目前常用的方案为包含PPI或枸橼酸铋雷尼替丁和2～3种抗生素治疗7～14天。目前仍在研究方案优化以提高疗效。随着研究进展和国家对个体化治疗的推动以满足局部抗生素耐药谱和经济需要，相关治疗指南很可能也会更新。成功治疗幽门螺杆菌的两个最重要因素是患者的依从性和幽门螺杆菌对使用的药物尚无耐药。依从性不佳导致治疗失败很常见，且常导致对甲硝唑或克拉霉素的获得性耐药。应向患者提供书面指导，解释药物的低不良反应，以确保依从性。克拉霉素和甲硝唑耐药越来越被关注。克拉霉素耐药相对少见，但如果出现，常导致治疗失败。幽门螺杆菌对甲硝唑耐药相对更常见，但仍可能被含甲硝唑的方案清除，只是清除效率可能稍差。治疗前评估抗生素耐药性当然很好，但不常进行；因为需行内镜和黏膜活检获得幽门螺杆菌进行培养，而大部分微生物实验室不擅长幽门螺杆菌培养。由于没有耐药性信息，应向患者询问既往抗生素使用史，尽可能避免曾经使用的药物，特别是克拉霉素（如曾用于治疗上呼吸道感染）。若初始幽门螺杆菌治疗失败，可采用两种策略中一种（图2-7）。最常用的策略是选择其他药物再次进行经验性治疗，多用四药联合。若再次治疗失败，理论上需进行耐药性检测，虽然常采用三线经验性治疗。

清除非幽门胃螺杆菌可采用单用铋剂或三药方案。但是由于缺乏临床试验，尚不清楚是治疗成功还是细菌的自然清除。

七、预防

携带幽门螺杆菌是发达国家（与消化性溃疡和胃腺癌相关）和发展中国家（胃腺癌可能是导致中老年人癌症病死常见原因）关注的公共健康问题。如考虑广泛预防，疫苗是最佳选择，动物免疫实验已获得理想结果。然而幽门螺杆菌已经和人类宿主共同进化超过数千年，在人群层面上预防或根除其定植可能会引起明显不良反应。例如，终身缺乏幽门螺杆菌是GERD并发症（包括食管癌）的危险因素。笔者推测幽门螺杆菌的消失可能会增加其他新兴的与目前西方生活方式相关疾病的风险，包括哮喘、肥胖和2型糖尿病。