艰难梭菌感染
艰难梭菌感染（CDI）是一类比较特殊的结肠疾病，多与应用抗感染药物及继发正常肠道菌群破坏有关。CDI是最常见的院内获得性腹泻，通过摄入艰难梭菌孢子，植入、繁殖、分泌毒素，最终导致腹泻和假膜性肠炎（PMC）。
一、病原学和流行病学
艰难梭菌是一类专属厌氧、革兰阳性、孢子形成的芽孢菌属，其孢子广泛存在于自然界，尤其是医院和慢性护理机构。CDI也多发于抗菌水平高及环境容易受艰难梭菌孢子污染的医院和疗养院。
克拉霉素、氨苄西林和头孢菌素类是第一代与CDI相关的抗生素。第二代和第三代头孢，尤其是头孢噻肟、头孢呋辛、头孢曲松、头孢他啶，也是常引起CDI的抗生素。最新发现在医院内较多使用的氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）也可引起CDI。青霉素/β-内酰胺酶抑制药（如替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦）出现CDI的风险相对小。然而，所有抗生素包括万古霉素和甲硝唑（最常用于治疗CDI的药物）都有发生CDI的风险。CDI前无抗生素暴露的病例很少。
艰难梭菌是外源性获得的，最常见于医院或疗养院；经常在有症状或无症状患者的粪便中携带。在住院时间超过1周的成年人患者，艰难梭菌的粪便定植率往往＞20%；而在社区居民仅为1%～3%。无近期住院史而在社区发病的CDI可能仅占所有病例的不足10%。感染艰难梭菌的风险随着住院时间的延长而增加。粪便中艰难梭菌的无症状携带在健康新生儿中很常见，在6个月以内新生儿高达50%，但相关发病者很少。艰难梭菌的孢子被发现存留于环境的表面（有机体可持续存在数月）和不注意手卫生的医院工作人员手上。医院CDI的流行归因于单一的艰难梭菌菌株，且有多个菌株同时存在。引起CDI的其他危险因素包括高龄、疾病严重程度、胃肠道手术、使用电子直肠体温计、肠内管饲和抗酸治疗。质子泵抑制药（PPI）的应用是可能的危险因素，但这种风险不是很大，也没有足够的证据说明在未使用抗生素的患者中不能应用这类药物。
二、病理和发病机制
产毒素的艰难梭菌孢子被摄入后，可在胃酸环境下存活，在小肠中发芽，定植于下消化道。于下消化道产生两种毒素：毒素A（肠毒素）和毒素B（细胞毒素），这些毒素破坏上皮细胞的屏障功能，导致腹泻和假膜。毒素A是潜在的中性粒细胞趋化因子，两种毒素糖基化Rho亚家族中的GTP结合蛋白（具有调节肌动蛋白细胞骨架的作用）。利用等位基因突变体的毒素基因分子破坏数据表明，毒素B是重要的毒力因子。这种可能性如果得到证实，可能解释由毒素A阴性菌株引起的临床疾病。细胞骨架的破坏导致细胞形态、细胞黏附变化和紧密连接的缺失，继之出现液体渗漏。第三种毒素是双重毒素CDT，从前仅占6%的菌株，但近来发现是新认识的流行菌株，这种毒素与产气荚膜梭菌毒素相关，它在CDI发病机制中的作用尚未确定。
PMC的假膜局限于结肠黏膜，最初呈现为1～2 mm的乳黄色斑块。受累黏膜看似无殊，但随着疾病进展，假膜逐渐集结成为较大的假膜斑块，累及整个结肠壁。一般整个结肠均有受累，但有10%的患者直肠不受累。显微镜观察假膜都有黏膜附着点，包括坏死白细胞、纤维蛋白、黏液和细胞碎片。在局部区域上皮细胞被侵蚀破坏，而且有中性粒细胞浸润。
以往认为患者体内有艰难梭菌定植，罹患CDI的风险增加。然而，4项前瞻性研究发现有艰难梭菌定植的患者反而罹患CDI的风险降低。CDI的发生至少要具备三个条件：第一个条件是要暴露于抗菌药物，才可能导致艰难梭菌感染。第二个条件是暴露于有毒力的艰难梭菌。即使有前两个条件但多数患者不发生CDI，那么第三个条件对CDI的发生就是必要的。可能的第三个条件包括暴露于特殊毒力的艰难梭菌菌株，暴露于抗菌药物尤其是容易导致CDI的药物，以及宿主免疫反应缺陷。与艰难梭菌毒素A反应的宿主记忆血清IgG抗体是最可能的第三个条件，它决定哪些患者可能发展为腹泻，哪些患者保持无症状。在人出生后第1年，大多数人对无症状定植的艰难梭菌毒素产生抗体。婴儿一般不会发生有症状的CDI，因为他们缺乏合适的黏膜毒素受体（这些受体在以后才会产生）。在成年人，毒素A的血清IgG抗体水平在无症状携带者中高于CDI患者。对发生CDI的患者，治疗中抗毒素A水平的增加与CDI的低复发风险相关。一项临床试验显示，标准治疗+抗毒素A和抗毒素B单克隆抗体，较标准治疗+安慰剂，复发率降低。
三、临床表现
腹泻是艰难梭菌感染最常见的临床表现。几乎无肉眼血便，多为软便、不成形便、水样便，或为黏液便，并有特殊的气味。患者排便次数可每日多于20次。28%的患者出现发热，22%的患者出现腹痛，50%的患者出现白细胞增高。当出现麻痹性肠梗阻（X线检查时约20%病例会出现）导致排便停止时，CDI的诊断往往被忽视。在这类患者中提示可能为CDI的线索是难以解释的白细胞增多，一般WBC≥15×109/L（15000/μL）。这部分患者也是出现艰难梭菌感染并发症的高风险人群，尤其是中毒性巨结肠和败血症。
15%～30%的艰难梭菌感染患者在治疗后出现复发，而且这个数字可能还有上升趋势。复发可能为同一菌株的复燃或者新菌株的再感染。CDI复发可能源于治疗CDI抗菌药物导致的正常粪便菌群的破坏。
四、诊断
CDI的诊断标准为：①无其他原因可解释的腹泻（每24小时排≥3次不成形便，持续≥2天）。②粪便中检测到毒素A或B，通过PCR或培养检测到粪便中产毒素的艰难梭菌，或结肠见到假膜形成。PMC是CDI进展的表现，在艰难梭菌毒素或粪便培养阳性的腹泻患者中有50%左右可在内镜下见到假膜。在危重患者怀疑PMC和急性腹痛时内镜可作为快速诊断工具，但内镜检查阴性不能排除CDI。
尽管临床上有艰难梭菌及其毒素的检测方法，但没有单独的哪一种方法同时具有高敏感性、高特异性和快速性。多数毒素检测的方法（包括ELISA）缺乏敏感性。但也不推荐检测额外大量粪便标本。PCR已经被用于临床诊断，似乎具有快速、敏感和高特异性。如果临床上高度怀疑CDI，即应开始经验性治疗。除非用于流行病学调查，否则不推荐对无症状患者进行艰难梭菌检测。此外，这些检测不推荐用于治疗后随诊，因为很多患者在腹泻停止后仍携带病菌和毒素，检测阳性并不总是预测CDI的复发。因此这些检查不适用于长期在疗养院或护理院住院的患者。(https://www.daowen.com)
五、治疗
1.初治CDI
治疗CDI的第一步是尽可能停止正在使用的抗菌药物。早期研究发现，15%～23%的CDI患者仅停用抗菌药即可缓解。但随着目前流行菌株的出现，对于部分临床迅速恶化的患者，快速启动特异性CDI的治疗已经成标准治疗。一般治疗包括水化、避免使用抗蠕动药和阿片类药物（因为可能会掩盖症状、促进病情恶化）。当同时应用万古霉素或甲硝唑时，抗蠕动药物可安全用于轻中度CDI患者。
所有药物，尤其是万古霉素，尽可能口服给药。静脉使用甲硝唑，在急性腹泻期可获得粪便杀菌药物浓度，可成功治疗CDI。但存在麻痹性肠梗阻时，静脉使用甲硝唑治疗PMC则无效。在以往的随机试验中，口服万古霉素或甲硝唑的腹泻缓解率≥94%，但最近的4项观察性研究发现甲硝唑的缓解率已经下降到62%～78%。虽然腹泻缓解的平均时间为2～4天，但对甲硝唑的反应可能会更慢。如果药物应用6天无效则宣布治疗失败。基于万古霉素作用时间短，推荐甲硝唑和万古霉素的给药时间至少为10天。美国FDA没有批准甲硝唑用于CDI治疗，但多数轻中度患者对口服甲硝唑500 mg，3次/天，治疗10天，都是有反应的。对于反应慢者需要延长治疗疗程。随着甲硝唑治疗失败率的增加，一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究发现，万古霉素治疗重度CDI要优于甲硝唑。研究中关于严重度的评估包括年龄、实验室指标（体温升高、低白蛋白水平或白细胞计数升高）、内镜下PMC表现、或在重症监护治疗CDI。虽然目前还没有有效的严重度评分体系，但对于看起来病情较重的患者启动口服万古霉素的治疗很重要，尤其是血白细胞计数升高（WBC＞15×109/L）或血肌酐≥1.5倍参考值。目前已有关于硝唑尼特、杆菌肽、利福昔明和梭链孢酸治疗CDI的小样本随机试验，但还有待更进一步的研究，且这些药物并没有显示更多的优越性，也没有被FDA批准用于CDI的治疗，日后可能替代万古霉素和甲硝唑成为治疗CDI的药物。
2.复发CDI
总体上，15%～30%CDI患者会出现复发，原因可能为原有病菌的复燃或治疗过程中的再感染。对于年龄＞65岁，治疗CDI时仍继续使用抗感染药物以及最初罹患CDI后仍继续住院的患者，CDI复发率更高。有过一次CDI复发经历的患者，二次复发的风险更高（33%～65%）。第一次复发时，再次使用甲硝唑治疗与万古霉素疗效相当。对于复发病例，即使一度被认为是相对轻的患者，现在认为仍有11%风险出现严重并发症（包括休克、巨结肠、穿孔、结肠切除或30天内死亡）。目前，对于多次复发的治疗没有标准方案，但应避免长期反复使用甲硝唑，因有潜在神经毒性。治疗选择包括万古霉素+酿酒酵母菌，万古霉素+合成的粪便细菌灌肠，非产毒素艰难梭菌菌株的有意定植。这些生物治疗手段还没有被美国FDA批准。其他治疗措施包括：①万古霉素递减给药或隔天脉冲给药，疗程2～8周。②万古霉素（125 mg，4次/天，疗程10～14天）、序贯利福昔明治疗（400 mg，2次/天，疗程14天）。静脉使用免疫球蛋白可提供抗艰难梭菌毒素的抗体，也成功用于部分病例。
3.暴发性CDI
暴发性CDI（快速进展、病情严重）治疗选择很难。暴发性CDI患者往往不出现腹泻，整个起病更像是外科急腹症。重症CDI可能导致败血症（低血压、发热、心动过速、白细胞升高）。急腹症（伴或不伴有中毒性巨结肠）包括梗阻征象（腹部CT提示肠梗阻，结肠壁增厚和腹腔积液）和外周血白细胞升高。在过去2个月内有抗感染药物应用史，不论是否伴有腹泻，在出现急性腹痛、败血症或中毒性巨结肠者都应当想到与CDI鉴别。在无腹泻患者，小心地进行乙状结肠镜或结肠镜发现PMC和腹部CT，是最好的辅助检查手段。
暴发性CDI的药物治疗很难达到满意效果，因为在肠梗阻时口服甲硝唑或万古霉素，药物很难到达结肠。在一些非对照研究中，联合应用万古霉素（鼻胃管给药加上保留灌肠）和静脉甲硝唑有成功的报道；静脉使用替加环素也在小样本非对照研究中有应用。药物治疗无反应的患者，救命的办法是外科行结肠切除术。如果可能，结肠切除应在血乳酸水平达到5 mmol/L之前进行。目前爆发性CDI需要行结肠切除的比率似乎有上升趋势。
六、预后
以往CDI的病死率为0.6%～3.5%，近来数据显示上升至6.9%，且随着年龄增长而增加。多数患者可恢复，但复发仍很常见。
七、预防和控制
CDI的预防措施包括两类：避免病菌传播给患者；患者已携带病菌但降低CDI的发生风险。临床实践中艰难梭菌的传播可以通过戴手套，减少使用污染的电子体温计和患者房间使用次氯酸盐溶液（漂白剂）进行环境消毒来预防。手卫生很重要，因为乙醇没有杀孢子作用，在CDI暴发单位推荐要洗手。CDI的暴发可以通过严格限制特殊抗生素的使用得以很好的控制（包括克拉霉素、第二代和第三代头孢菌素）。因耐克拉霉素菌株引起的CDI暴发，在限制克拉霉素使用后，已经得到迅速有效的解决。