六、治疗

六、治疗

1.外科治疗 外科治疗是食管癌首选的治疗方法。食管癌外科治疗的一个重大发展是:由于分期方法、病例的选取水平和外科技术及支持治疗的进步,手术切除率明显提高而手术并发症的发生率和死亡率均有了显著的降低。在我国,食管癌手术切除率已由20世纪50年代的60%~70%上升到目前的80%~90%,手术死亡率则由14.6%~25%下降到3%~5%,吻合口瘘发生率降至3%左右,均处于世界领先水平。

食管癌患者的外科治疗应包括分期、带有治愈目的的完全性切除手术(术后无瘤R0)和姑息性手术。外科手术应以争取达到R0切除为目的。对于那些明显不能切除的病例或通过非手术方法可有效缓解的晚期病例,应避免姑息性切除。单独手术治疗组和术前诱导治疗(术前放疗、术前化疗)组之间生存率没有显著性差异。

能否长期生存取决于患者就诊时的肿瘤分期。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病例考虑有切除的可能。积极的术前分期(包括使用内镜超声、PET和分子生物学技术)可以提高预后水平,提高手术病例的选取水平和整个生存率。

(1)手术适应证:首先根据UICC食管癌TNM分期进行选择。

0期:适合R0性切除手术,亦可行内镜下黏膜切除术或激光治疗。

Ⅰ期:适合R0性切除手术。

Ⅱa期:T2者适合R0性切除手术;T3位于隆突下者多可R0切除,位于隆突上者,不易R0切除。

Ⅱb期:尽量R0切除,淋巴结肿大并非手术禁忌,但与预后密切相关。

Ⅲ期:依其部位尽可能R0切除,T4位于隆突上者不可能R0切除。放疗或化疗后有条件手术者,根据上述标准可选择结合手术治疗。

其次应考虑肿瘤所在部位对手术的影响。

胸下段食管癌:较易R0切除,手术指征可适度放宽。

胸中段食管癌:T4不能R0切除,T3可尽量R0切除。

胸上段食管癌:T3以上均难以R0切除,手术切除肿瘤可能增加手术并发症,应严格掌握。

颈段食管癌:是否手术切除一直有争议,因常需连咽喉一并切除,手术创伤大,并发症发生率高,生活质量下降,长期生存率与单纯放、化疗相近(5年生存率20%),患者更易接受单纯放、化疗等因素使颈段食道癌的手术切除受限,但单纯放、化疗局控率多不满意。因此,视医院的技术水平和术者的手术经验,应采取手术切除病灶,术后辅以放、化疗,可望改善生存率。

最后还应考虑患者的身体状况、对手术的耐受性等。一般来说,高龄并非手术禁忌证,对超过70岁的患者,如一般情况下估计可耐受手术者仍应积极考虑手术治疗。但此类患者多并发重要器官退行性改变或功能受限,术后并发症和死亡率明显增加。故手术应慎重施行,高龄患者远期生存与低龄者相近。

(2)手术禁忌证

1)UICC食管癌分期中的Ⅳ期患者。

2)Ⅲ期、T4患者:临床、影像学、内镜超声、纤维支气管镜等检查证实肿瘤累及范围广泛,侵及相邻气管、支气管、主动脉、纵隔或心脏,肝脏、胰腺、脾脏及肺组织等重要器官,已不可能切除者。

3)重要脏器严重功能低下,如严重心肺功能不全,不能耐受手术者。

M1的患者一般不适合手术治疗,N3的患者不适合手术。

4)已呈高度恶病质者。

(3)影响手术耐受力的相关因素

1)患者的营养状况:有报告显示,食管癌患者若体重减轻>10%者预后不良,因长期进食困难,患者常有明显消瘦、体重减轻、低蛋白血症、贫血等;同时,维生素、微量元素、电解质等都处于缺乏状态。由于患者多有脱水、血液浓缩等现象存在,血液化验检查常不能正确判断患者的实际营养状况,对此应予注意并进行科学分析。营养不良状况使患者抗感染能力降低,并影响吻合口和伤口的愈合,还易对心、肺、肝、肾功能产生不良影响,术前应予及时纠正,如输注血蛋白、血浆和其他营养成分等,必要时可予静脉高营养或经鼻肠管肠内营养支持等,营养状况改善后,患者手术耐受力可明显提高。

2)患者的心、肺、肝、肾功能:由于食管癌患者年龄常较大,重要脏器功能常有衰退,手术创伤又可能造成或加重心、肺、肝、肾功能损害,使手术耐受力下降。其中对心、肺功能的影响更大。一般来说,只要心脏功能尚好,半年内无心绞痛或心力衰竭发作者,经详细检查除外心脏严重器质性病变者,对手术耐受力较好。值得注意的是,患者常有多年的吸烟史,常伴有慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿等,易患肺功能障碍,术后肺部并发症明显增加,手术风险加大。因此,术前及时戒烟、服用解痉化痰药物,雾化吸入、呼吸功能锻炼等非常重要。对此类患者戒烟时间很短者,术前给予大剂量沐舒坦(盐酸氨溴索)静滴3~4d,术后继续应用至1周,可明显减少肺部并发症的发生率,并缩短术前准备时间。

(4)影响食管癌手术切除率的相关因素

1)肿瘤病变长度:已知食管癌病变长度与预后关系不密切,故在手术选择上仅做参考,而其对判断切除率有一定意义。一般来说,中上段食管癌长度>6cm,下段癌>7cm者切除率降低。

2)肿瘤的类型:蕈伞型和腔内型切除率较高,髓质型和溃疡型切除率较低,缩窄型切除率最低。

3)肿瘤的所在部位:上段食管癌切除率最低,中段食管癌切除率次之,下段食管癌切除率最高。

4)肿瘤周围软组织影:无软组织影或软组织影较小时切除率高,软组织影较大时切除率下降。

5)肿瘤溃疡龛影的位置和深度:龛影位置临近气管、支气管或主动脉,深度较深时切除率低,已超出食管壁界限则提示肿瘤即将外侵或已外侵至纵隔,难以切除。

6)肿瘤段食管的走行:食管造影显示食管癌所在部位食管走行明显扭曲杂乱,说明已有肿瘤明显外侵,或瘤体较大,或受融合成团的巨大淋巴结推移,切除率下降。

7)病程:病程与手术切除率有直接关系。有资料显示,病程<3月者切除率94.2%,<6月者切除率为85.5%,说明病程越长,切除率越低。

8)吞咽困难的程度:有严重吞咽困难者多说明食管癌已属晚期,手术切除率较低,进食完全梗阻者切除率更低。

9)疼痛:胸骨后或背部出现持续性疼痛说明肿瘤已外侵至纵隔壁层胸膜,上腹部疼痛可为食管下段癌外侵引起,疼痛剧烈不能入睡者切除可能性小。

10)声音嘶哑:常提示食管癌已直接外侵或淋巴结转移,多为癌肿直接侵犯喉返神经或淋巴结转移压迫喉返神经所致。手术切除率低。少数患者可能是误吸造成喉炎等所致,经治疗观察后声音嘶哑可好转,喉镜检查声带有无麻痹可助鉴别。

(5)手术路径的选择

1)左后外侧胸部切口:多于第6肋间或肋床进胸,单个切口即可完成手术。对中段以下食管癌显露良好,切开左侧膈肌较易游离胃,清扫胃周贲门部,胃左血管周围淋巴结,主动脉显露良好,不易误伤,缺点是对主动脉弓后和弓上病变切除较困难,不易进行彻底的胸腔淋巴结清扫,病变位置较高时,安全切除距离不足。

2)左后外侧胸部+左颈部二联切口:主要用于肿瘤位置较高,左胸单一切口难以切除干净时,经左颈部进行食管切除重建,惟可切除距离较多。

3)腹部和右胸二联切口:Ivor-Lewis切除术采用该种切口。腹部切口游离胃,胸部切口解剖食管,在上胸部进行胃食管吻合,可用于胸段食管位于任何部位的病变,亦便于腹部和胸部二野淋巴结清扫。但对于中上段食管癌切除范围常显不够。

4)右胸后外侧(或前外侧)腹部和颈部三联切口:可显露食管全长,显露良好。对中上段肿瘤切除尤为方便,易进行食管全长、胃或结肠等的解剖游离和胸、腹、颈三野淋巴结清扫术。将胃提至颈部进行食管胃吻合术亦减少了胸内吻合口瘘的危险。近年来,多推荐使用该手术途径。缺点是需二次调整体位,重新铺巾,略显麻烦而延长手术时间。亦可采用右胸部前外侧切口进行胸部手术,一次性体位及铺巾并同时分颈部和腹部二组进行手术,明显缩短手术时间,但显露不如右后外侧切口,肿瘤明显外侵时不易做到R0切除,胸部淋巴结清扫亦不彻底,故不应常规使用。

5)非开胸颈腹二联切口:游离颈段食管和胃均较方便。胸段食管的游离可采用内翻拔脱法或使用手指或器械经颈部切口向下,腹部切口经食管膈肌裂孔向上钝性分离,前一方法适用于0~Ⅰ期食道癌或颈段及腹段食管癌,后一方法亦可用于中段食管癌,但术中可发生大出血,气管撕裂等严重并发症。更重要的是该切口无法显露胸段食管,不能将病变组织及淋巴组织彻底切除,不符合R0手术原则。但由于其不开胸,术后患者恢复较快,故对心、肺功能很差,不能耐受经胸手术者,严格选择后可酌情应用。

6)经左侧胸腹联合切口:多经第8肋间进胸并切开膈肌进腹,对下段食管及上腹部的显露均很满意,便于游离及清扫腹部淋巴结,适用于下段食管癌累及胃底贲门,缺点是手术创伤较大,食管、胃吻合位置偏低,对略高部位的食管癌即不适用。

7)微创手术,胸腹腔镜联合、右胸顶或左颈部吻合食管癌根治术:适应证为早期食管癌、肿瘤较小、未侵犯外膜。手术通过完全腹腔镜下游离胃、做成管状胃+空肠造瘘,再完全胸腔镜下游离食管,根据情况可选择在右胸顶或左颈部完成残胃食管器械吻合术,手术创伤小,恢复快,目前在大的医疗中心已经常规开展。

(6)食管癌替代器官的选择(https://www.daowen.com)

1)胃:为最常用的替代器官,胃的血供丰富,血管网完整,只需要保留胃网膜右血管及血管弓即可保证游离胃的良好血运。物理强度高,长度足够提至需要进行吻合的任何部位,且解剖游离等操作简便,故多为首选。但胃代食管术因胃被提至胸腔甚至颈部,解剖位置大部改变,术后蠕动功能亦明显减弱,直接影响消化功能,同时由于大部胃位于胸腔,占据胸腔相应容积,且术后胃常因无张力而扩张,可压迫心肺等胸内脏器,引起患者胸闷、心悸、气促等不适。

2)结肠:亦较常应用,结肠长度充足,黏膜相容性好,血供较充足,胃的解剖位置无须改变,可保持较好的消化功能,同时由于结肠多不经胸内途径提到颈部,故对心肺功能影响较小。缺点是操作复杂烦琐,需进行结肠与食管、结肠与胃、结肠与结肠3个吻合,较易发生吻合瘘等,故结肠代食管手术的并发症及死亡率均比胃代食管高。故通常多用于那些以前曾经接受过胃部手术或其他破坏胃部血运操作的患者。

3)空肠:较少应用,主要是因为盲肠虽然与食管相容性好,但血供不够理想,可供游离长度不够,仅可用于中下段食管的吻合,应用受到很大限制。采用微血管技术行游离空肠段间置代食管术可有效延长空肠可利用长度,但术者需经过特殊培训,手术繁杂,延时较长,且仍存在一定比率的吻合血管血运障碍,可导致手术失败,故未能推广使用。

4)人工食管:近年来,人工食管研究取得较大进展,在动物实验中已取得一定成功,但距离应用于临床还有一段距离,但无疑是今后发展的方向。

(7)代食管移植路径的选择

1)胸内途径:包括经食管床途径和骑跨主动脉弓途径,前者路径最短,操作简便,后者主要为左胸切口行主动脉弓上或胸颈吻合及颈部吻合时应用,胸内途径虽较便利,但发生吻合口瘘时易引起脓胸等严重并发症,瘘亦较难愈合。

2)经胸骨后途径:在胸骨后游离形成隧道,代食管移植器官由该胸骨后隧道提至颈部与颈段食管进行吻合,其路径略长,因不与胸腔相通,发生吻合口瘘或吻合器官血运障碍坏死时较易处理,对心、肺等器官影响亦小。

3)经胸前皮下途径:为在胸前部皮下游离构成皮下隧道,代食管移植器官经该隧道提到颈部进行吻合,该路径较长,但发生并发症易于处理。主要缺点是移植器官途经处皮肤隆起,有时可见蠕动波,外观不易为患者接受,故临床应用很少。

(8)吻合部位的选择

1)胸内吻合:包括主动脉弓下吻合、主动脉弓上吻合和胸顶吻合等。由于弓下吻合可能因食管切除安全距离不够而导致食管残端癌残留,故原则上食管癌手术不应选择弓下吻合,弓上或胸顶吻合因吻合位置较高,显露较差,吻合常较困难。近年来,由于吻合器的广泛应用,使得高位吻合大为方便。吻合口瘘及狭窄的发生率亦大大减少。但如发生吻合口瘘,则治疗难度较大。

2)颈部吻合:对食管可有更广泛的切除,最大限度地减少了癌残留的可能性。吻合口瘘的发生率虽较高但易于处理,减少了与吻合口瘘相关的严重并发症。吻合口狭窄的发生率较高,通过改进吻合方法有望得到解决。喉返神经受到暂时或永久损害的可能性增加,可造成声带麻痹等。

(9)食管与移植器官吻合方法的选择:可分为单层缝合和双层缝合两大类,具体吻合方法很多,采用何种吻合方法主要视术者的经验和习惯而定,一般在胸内吻合多采用双层缝合吻合法,颈部吻合多采用单层缝合吻合法。多选用间断缝合法,亦可采用连续缝合法,但后者吻合口狭窄的发生率较高。吻合器吻合法多用于胸内的吻合,其简化了操作程序,缩短了吻合时间,减少了吻合口瘘和狭窄等并发症,吻合器和切割缝合器在颈部吻合中亦可选用,亦有望明显减少颈部吻合口瘘和狭窄的发生率。

(10)食管癌淋巴结清扫术的选择

1)食管癌淋巴转移的特点:淋巴结转移是食管癌的主要转移方式。食管癌很易且较早发生淋巴结转移,并具多样性。这主要缘于食管特殊的淋巴回流结构,食管壁内的淋巴管分布不同于其他器官,黏膜固有层和黏膜下层一开始就出现淋巴管道并相互交织成网,黏膜下层的淋巴管除横向穿透食管壁引流至附近的淋巴结外,还存在垂直的纵向交通,其淋巴引流量甚至比水平方向的引流更为丰富。肿瘤一旦突破基底膜食管黏膜就可以沿淋巴管向远处转移。因此,食管癌在早期刚侵及黏膜下层时即可发生广泛或跳跃式淋巴道转移,食管胃交界处固有黏膜肥厚,淋巴组织丰富,有丰富的淋巴管网相连接,癌细胞可经此引流到贲门,进入贲门部后再到腹腔其他组淋巴结。食管下段的淋巴回流主要引向腹部的贲门两侧,胃左动脉和腹腔动脉旁淋巴结群,食管中段淋巴液则向上、下双向引流。而食管上段淋巴液则以向上引流为主,可向上引流至颈部和上纵隔淋巴结群,当上方的引流通道因肿瘤转移造成阻塞后亦可逆行向下方转移至腹部淋巴结。已有资料表明,食管癌一旦侵犯至食管黏膜下层,区域淋巴结的转移率即可达18%~33%,而侵及食管外膜层后淋巴结转移率可高达78%~89%。

2)食管癌淋巴清扫术的进展:淋巴结的转移对食管癌的分期和预后均有非常重要的意义,在切除癌肿的同时彻底清除所有受累淋巴组织,才可能使食管癌的TNM分期更准确,并使患者通过手术获得治愈的机会大大增加。而传统的手术方式很难达到这一点,因此,日本自20世纪80年代开始对食管癌进行扩大淋巴清扫的研究,清扫范围由中下纵隔及上腹部扩大至上纵隔颈胸交界处(二野清扫术),后又扩展到颈部(三野清扫术),近20年的经验证实了扩大淋巴结清扫的优越性。三野清扫术已发展成为日本食管癌手术的标准术式。自20世纪90年代以来欧美多家著名临床中心进行了类似的淋巴扩大清扫术的研究,取得了和日本相似的结果。在我国亦有部分医院开展了食管癌的三野淋巴清扫术,并取得了一定成绩,但更多的医院仍采用传统手术方法或二野清扫术。对三野清扫术的价值亦存在一定争议,主要是该术式明显增加了食管癌术后并发症和术后死亡率。但三野清扫术的价值也是非常有意义的。他使得pTNM分期准确性大大提高,扩大清扫范围使许多患者的术后病理分期上移,亦进一步证实区域淋巴结转移程度与食管癌的局部浸润程度有关,同时发现胸段食管癌的转移高发淋巴结群为颈胸交界部的喉返神经链淋巴结及以隆突下淋巴结为中心的食管旁淋巴结,向下则主要集中在贲门-胃左动脉-腹腔动脉链淋巴结,颈部淋巴结转移则以颈部大血管内侧之颈部食管旁淋巴结较外侧之斜角肌前颈深淋巴结更为多见,手术中应重点清扫以上区域。随着手术的更趋彻底,患者的生存率和生活质量亦获得改善,文献报道三野清扫术的5年生存率可达到40%~50%的水平,明显高于历史或同期病例的对照。1994年Munish国际食管癌联盟年会专家一致认为三野淋巴清扫可能有三方面优点:①提供准确分期,有计划治疗;②预防复发;③延长存活时间。

食管癌三野淋巴清扫术包括:

一野(腹区):清扫范围下至胰上缘,上至膈肌裂孔,左至脾门,右至肝十二指肠韧带和胃右动脉根部,后至腹主动脉前方。

二野(胸区):清扫范围各家差异较大,可分为3种:①常规淋巴结切除:包括全胸段食管旁、隆突下和左右支气管淋巴结;②扩大淋巴结切除:包括常规淋巴结加右胸顶、喉返神经旁和气管旁淋巴结;③全淋巴结切除:包括扩大切除加左胸顶、喉返神经旁和左上纵隔淋巴结清扫术,清除所有淋巴结及周围组织。

三野(颈区):清扫左右颈内血管内侧气管食管沟内的颈段食管旁淋巴结及两侧颈内血管外侧斜角肌前方的颈深淋巴结,清扫上至肩胛舌骨肌,下至锁骨下静脉,内至颈内血管鞘,外至颈外静脉范围内的脂肪及淋巴结。

(11)食管癌电视胸腔镜手术的选择:随着电视胸腔镜手术(VATS)技术的发展,国内外已有越来越多的胸外科医师将VATS应用于食管癌的手术治疗。与传统开胸手术相比,VATS具有创伤小、出血少、术后疼痛轻、并发症少、恢复快等优点,但由于无法进行扩大淋巴清扫,对外侵严重的食管癌难以完全切除,故实际应用上存在较大争议。目前主要适用于Ⅰ~Ⅱ期食管癌或一般情况或心肺功能不能耐受开胸手术的部分Ⅲ期患者。该术式仅利用VATS代替常规开胸手术部分,腹部和颈部均需另做切口进行胃和结肠及颈段食管的解剖游离和淋巴结清扫及吻合。

2.放射治疗 放射治疗(简称放疗)是治疗食管癌的主要方法之一,按其治疗目的可分为根治性放疗、姑息性放疗和辅助性放疗。

(1)根治性放疗:目的在于治愈患者并改善生活质量,常用剂量为50~80Gy,1.8~2Gy/d,其适应证的选择主要依据患者的全身情况、原发肿瘤部位及侵犯程度、食管梗阻程度、有无出血及穿孔征象、有无淋巴结和远处转移、患者主观是否接受手术等,归纳如下:①癌肿外侵明显:估计手术无法切除,无远处转移,无侵犯气管,食管无穿孔和出血征象,患者全身情况尚可,能进食流质;②较早期食管癌:适宜并能够耐受手术,但患者拒绝接受手术;③颈段食管癌:手术创伤大,并发症发生率较高,且往往需要并发全喉切除,术后丧失正常功能,患者大多难以接受,故常选择放疗。

根治性放疗的疗效与放疗的剂量密切相关,有关研究表明,放疗剂量<40Gy的无瘤率约为5%,≥40Gy时>20%,疗效增加非常明显,但由于放疗的疗效与并发症均随放疗剂量的增大而提高,故不应过分强调大剂量,目前最常用的放疗剂量是50~60Gy一个疗程。

此外,放疗的疗效还与癌肿的敏感性有关,一般来说,放疗对鳞癌的效果较好,对腺癌效果不佳,癌肿分化程度越低,放疗的效果越显著。即使同样病理类型的癌肿,其对放疗的敏感性亦有差异,如个别食管鳞癌放疗剂量仅为10Gy时即达到无瘤。

国外已经有多个研究系列报告了单独应用外放射治疗的结果。上述系列大都含有具不利情况(例如临床T4病变)的患者。总体上,接受常规剂量的单独放疗的患者,其5年生存率是0%~10%。Shi等报告使用总剂量为68.4Gy的后程加速分割,获得了33%的5年生存率。但是,在单独放疗的RTOG85-01试验中,患者接受总剂量为64Gy、2Gy/d的常规放疗,所有患者均于3年内死于本病。因此,该研究小组建议应将单独放疗作为姑息手段或用于那些不能接受化疗的患者。

其他可供选择的放射疗法(例如乏氧细胞增敏和高分割)尚未显示出生存方面的优势。可用术中放疗代替外放射,但这方面的经验比较有限。适形和调强放疗目前正处于研究之中。

(2)姑息性放疗:常用于晚期食管癌不能接受根治性放疗的患者,其目的主要在于缓解症状,提高患者生活质量,如减轻食管梗阻、改善进食困难、止痛等,并可能延长患者生存期。晚期食管癌原发病灶局部侵犯范围比较广泛,无食管穿孔及活动性出血,全身情况能耐受放疗者,可给予姑息性放疗。如经姑息放疗肿瘤得到缓解缩小,患者全身情况尚可,无明显远处转移征象,可根据病情随时调整治疗策略,加大剂量,争取达到根治目的,最大限度地延长患者生存期。

单独近距离放射治疗是一种姑息手段,可以获得25%~35%的局部控制率,中位生存期约为5个月。在Sur等所做的随机研究中,高剂量频率近距离放疗和外放射相比,在局部病灶控制和生存方面均无显著性差异。在RTOG92-07试验中,75名患者接受了与RTOG85-01相同的放化疗方案(5-FU/顺铂/50Gy),然后加做腔内增强,局部治疗失败率为27%,急性毒性反应中,3、4、5级分别占58%、26%、8%。累积毒性所致的瘘的发生率为18%/年,而瘘的自然发生率为14%/年。因此,尽管在放疗或放化疗之外加做腔内近距离放疗似乎有些道理,但这种方法所能带来的益处尚未明确。

(3)辅助性放疗:目前主要作为手术的辅助手段,按其与手术之间的先后顺序可分为术后放疗、术中放疗和术前放疗。

术后放疗:可用于完全性或姑息性食管癌切除术后,其目的是消灭术后可能或确实残留的癌组织。放射野包括瘤床和局部淋巴引流区,一般于术后4~6周开始放疗,常用剂量为45~55Gy。但其确切作用目前存在很大争议,国内有些学者认为术后放疗可以提高癌肿的局部控制率,减少术后癌肿复发,进而延长生存期,但国外多个随机对照试验却并未显示出术后放疗较单独手术具有生存方面的优势。术后做放疗与不做放疗相比,前者可明显减少姑息性手术的术后局部复发率(术后放疗复发率15%,不做放疗为30%),但增加了出血等并发症,这些并发症降低了术后放疗的生存期,使两者的5年生存率相比并无显著性差异,相反易引起吻合口狭窄、消化道出血等并发症而影响患者的生存质量。因此,目前大部分人认为,完全性切除术后没必要行单纯预防性照射,只有癌肿或淋巴结未得到完全性切除或疑有癌残留者,才给予术后放疗。对术中发现残端可疑癌残留或局部淋巴结怀疑转移而未能彻底清扫者,术中应予银夹定位,以提高放疗定位准确性。

术前放疗:亦称新辅助放疗,主要用于食管鳞癌,常用剂量为40Gy,2Gy/d,疗程结束后2~4周手术。理论上来说,术前放疗能够使肿瘤体积缩小,提高肿瘤的切除率;还可使肿瘤周围小血管和淋巴管闭塞,减少肿瘤的血供,降低癌细胞活性,并能降低手术过程中癌细胞的转移概率。但与术后放疗相似,国外的随机对照试验未能证明术前放疗与单独手术相比在延长生存期方面具有显著性差异,在切除率和手术死亡率方面差异亦不显著。来自食管癌合作组(OC-CG)的一项meta分析也显示没有明显的证据可以证明术前放疗在生存方面具有优势,因此,目前一般不提倡术前放疗,术前放疗主要应用于食管癌外侵明显,估计单纯手术切除有困难,放疗后肿瘤有望明显缩小而获得切除者。

术中放疗:目前仅在部分医院试行以替代外放射,但这方面的经验有限,因为此类治疗的要求条件较高,难以完成大组病例分析,疗效的评价较困难,故其疗效尚不能明确。

3.化学治疗 手术和放疗作为局部治疗手段,对于食管癌的远处转移是无效的。尸检发现,约半数以上的临床局部早期病例具有远处转移。化疗作为一种全身治疗手段,可以弥补手术和放疗的不足。但食管癌细胞增生较不活跃,增生细胞所占比例较小,非增生细胞比例较大,故对化疗药物敏感性较差。因此,化疗目前主要用于具有远处转移而无法手术和放疗的晚期病例,或和手术或放疗联合应用。

已经确定的对食管癌有效的化疗药物不多。在过去的25年间,针对转移的食管癌只有16种细胞毒性药物被系统地研究过,几乎所有这些药物的活性都是针对鳞癌的。

目前已经证明对食管癌有效的化疗药物约有十几种,顺铂被看作是效果最好的药物之一,其单药有效率一直不低于20%。其他药物中,5-FU、丝裂霉素、博来霉素、甲氨蝶呤、阿霉素以及长春碱对食管癌具有一定的效果。在新药中,紫杉醇、多西紫杉醇、长春地辛、奥沙利铂(与5-FU联用)对食管癌显示出抗癌活性。文献报道单药化疗的有效率约5%~35%,虽然毒性较低,但缓解期亦较短,疗效不佳,故现在多采用联合化疗。联合化疗方案较多,主要以顺铂和氟尿嘧啶为主,常用的有:顺铂-氟尿嘧啶、顺铂-博来霉素、紫杉醇-顺铂、紫杉醇-卡铂、紫杉醇-顺铂-氟尿嘧啶、顺铂-甲氨蝶呤-博来霉素、顺铂-博来霉素-依托泊苷等。5-FU加顺铂的联合化疗被认为是一种可行的方案,这是研究最多的、也是最常用的食管癌化疗方案。根据报道,该方案的有效率在20%~50%之间。现已证明,紫杉醇、5-FU和顺铂的联合化疗对鳞癌及腺癌患者均有较好效果。紫杉醇单剂治疗进展期食管癌可达32%的有效率,与EP配伍的联合化疗对T4和M1的食管癌晚期患者或复发性食管癌可达到50%的有效率,其中20%可获得临床完全缓解。此外,依立替康(CPT-11)与顺铂联用也表现出一定的抗癌活性,尤其是对于食管鳞癌更为明显。

术前(新辅助)化疗主要用于肿瘤外侵明显、估计手术难以完全切除的病例,其目的是使肿瘤分期下调,提高局部控制率并尽早控制手术切除范围以外的亚临床转移灶(微转移)。国内外在新辅助化疗方面做了较多研究,但目前尚无结果能证明其在提高患者整体生存率方面优于单独手术治疗。英国的医学研究委员会(MRC)最近出版了他们的研究结果。参与试验的802名食管癌患者都是可以接受手术的。在该试验中,患者随机接受单独手术或术前先行2个周期化疗,方案为5-FU[1 000mg/(m2·d),连续输注,共4d]加顺铂(80mg/m2,第一天应用),每21d重复一次,然后手术。然而,这个试验有许多临床方法学上的问题。约有10%的患者接受了既定方案以外的术前放疗,我国提供的病例被排除在外。在中位数为2年的短期随访中,术前化疗组显示出3.5个月的生存优势(16.8月/13.3月)。对照组的中位生存期没有达到期望值。有必要进行更长期的随访来弄清楚该生存期优势是否具有显著性差异。该研究小组不推荐将术前化疗作为治疗规范。因此,在局限性食管癌的治疗中,除临床试验外,目前不推荐术前化疗。

术后(辅助)化疗对食管癌患者的有效性一直也是争议较大而未能解决的问题。理论上,术后化疗可以控制可能存在的局部癌残留或微转移灶,从而预防和治疗全身转移,但对食管癌进行系统性的术后化疗的临床研究报告很少,较有价值的是日本食管疾患研究会(JEOG)进行了全国性协作性研究,比较了术后化疗与术后放疗,比较了单纯手术和手术加术后化疗,采用方案为顺铂+长春地辛2个疗程,结果5年生存率均无显著性差异。JEOG开始的第5次全国性协作研究中将术后化疗组改用FP方案(5-FU+DDP)2个疗程,结果显示总体5年无复发生存率及术中证实淋巴结转移(pN1)组5年无复发生存率术后化疗组与单纯手术组相比有显著性差异,但二者5年生存率未能显示统计学意义,可以说目前没有大样本、严谨的随机对照试验能够证明加用术后辅助化疗较单独手术具有明显生存方面的优势。有学者认为术后化疗只在有大量淋巴结转移的病例优于单独手术治疗。但已有的临床试验均以顺铂、氟尿嘧啶等传统药物作为治疗方案,目前尚无结合手术应用紫杉醇等新药辅助化疗的大宗病例报告。因此,对于接受了完全性切除手术的患者,术后系统化疗不宜作为治疗规范,但可以作为临床试验,进行前瞻性随机对照研究。

4.同期放化疗 研究发现,某些化疗药物,如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、博来霉素等,具有放射增敏作用。将上述药物与放疗同期应用,可增加癌细胞对放疗的敏感性,提高食管癌的局部控制率,减少放疗剂量以降低毒性反应,提高治疗的依从性,同时可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶,减少远处转移和延长生存期。食管癌同期放化疗主要包括以下两个方面。

(1)术前同期放化疗:20世纪80年代美国Wayne State大学医学院报告同期放化疗治疗进展期食管癌的疗效明显优于单纯放疗,随后美国西南肿瘤协作组(SWOG)和美国肿瘤放疗协作组(RTOG)一同进行了EP方案+30Gy的术前同期放化疗的Ⅱ期临床研究,病理缓解率达到17%,但手术死亡率却达到10%,3年生存率仅16%。20世纪90年代末进行的一些临床试验亦获得类似的结果,进一步证明术前同期放化疗对食管癌的有效率显著高于单纯术前化疗,但未能使患者的术后生存率获得明显改善。Urba等1997年报道使用FVP方案DDP+5-FU+VDS结合45Gy超分割放疗可获得28%的病理完全缓解率(CR),术后局部复发明显减少,3年生存率与单纯手术相比亦显著提高,说明增加放疗剂量或使用超分割照射术前同期放化疗可明显增加治疗效果。新型化疗药物的应用亦可能进一步加强术前同期放化疗的效果。Lynch等使用Taxol(泰素)+DDP+5-Fu联合超分割放疗获得80%以上的临床有效率,病理CR亦高达39%~50%。

制约术前同期放化疗临床应用的主要缺陷是其严重的不良反应,进行同期放化疗的食管癌患者对手术耐受力明显降低,手术风险大幅度增加,手术死亡率常高达10%以上。如何合理设计术前同期放化疗方案,减少严重毒副反应,提高食管癌患者对放化疗和手术的耐受性是进一步研究中需要密切关注的问题。

(2)单独同期放化疗:由于术前同期放化疗的严重不良反应,同期放化疗可能更适合单独用于早期食管癌和不宜手术的晚期食管癌,日本全国协作进行的在Ⅰ期食管癌患者中进行同期放化疗Ⅱ期临床研究中显示出单独同期放化疗对早期食管癌可达到与手术相同的效果。Herskovlc等报告的RTOG85-01试验是迄今为止唯一一个将足量系统化疗与同期放疗相结合的随机试验。这项分组试验以鳞癌患者为主。患者接受4个疗程化疗,方案为5-FU加顺铂,同期放疗(总量50Gy,2Gy/d)从化疗的第一天开始进行。对照组接受单独放疗,但其剂量(64Gy)高于放化疗联合组。随机进入联合治疗组的患者在中位生存期(14个月/9个月)和5年生存率(27%/0%)方面均有显著提高。随访显示,5年生存率为27%。在联合治疗组,局部治疗失败(局部病灶持续及复发)作为治疗失败初发的发生率也较低(47%/65%)。

(3)内镜治疗:对很早期的食管黏膜内癌灶,可通过内镜下黏膜切除术进行治疗并取得了理想的效果。对晚期食管癌患者,可以用非创伤性的手段来处理梗阻、吞咽困难、食管气管瘘以及消化道出血。对于伴有吞咽困难的无法手术或无法治愈的癌症患者,最有实际意义的目标是缓解症状,这样可以改善营养状况、拥有健康的感觉以及整体生活质量。

目前可用于解除吞咽困难的内镜姑息疗法包括:球囊或探条扩张术、热凝固术(激光)、酒精或化疗药物注射、光动力学治疗、腔内照射、塑料或可膨胀金属支架置入术。对大部分伴有梗阻的不可切除的食管癌,光动力学治疗与可膨胀支架的联用可获得最佳的缓解。

置入表面覆有硅酮的可自行膨胀金属支架通常能够有效治疗食管气管瘘,这样对大部分患者可以避免行姑息性食管离断及旁路手术。