ERBB信号通路

ERBB受体共有四种，它们都是RTK超家族的成员。这些受体定位于细胞表面，在细胞生物学的几乎每个方面都起着主要的调节作用。因此，抑制这些受体的功能有助于调控各种癌症的发展，包括胃癌。

EGFR（ERBB-1）：据报道，9%～30%的胃癌病例中存在EGFR（也称为ERBB-1）的激活，这其中，部分GC病例存在EGFR的扩增（2%～8%）或突变（5%）。值得注意的是，在10%的CIN-GC病例中主要存在由扩增而激活的EGFR，而在5%的MSI分子亚型中存在由突变而激活的EGFR。此外，EGFR的过度表达与GC的晚期和不良预后有关。

表皮生长因子（EGF）和转化生长因子（TGF）等不同配体与EGFR的结合，可导致丝裂原活化激酶（MAPK）信号通路（KRAS/NRAS/RAF/MEK/ERK）和（或）磷酸肌醇3-激酶（PIK3）信号通路（PIK3/PTEN/AKT/mTOR）的激活。因此，EGFR在细胞增殖、分化、迁移和存活中起着关键作用。据报道，在大约40%的胃癌病例中，RTK-RAS是一个主要的致癌途径，与此信号通路相关的基因包括EGFR、ERBB-2、KRAS、FGFR-2和MET在胃癌中存在相互作用，这些基因在CIN亚型的胃癌中经常存在大量的扩增。

在EGFR靶向单克隆抗体的研究中，三种重组抗体已在临床试验中得到评估。西妥昔单抗（Cetuximab）是一种抗表皮生长因子受体的重组人/鼠嵌合单克隆抗体，是迄今为止抗表皮生长因子受体治疗的最佳方法。在评估西妥昔单抗作为单一药物用于治疗转移性胃癌患者的Ⅱ期研究中，观察到最小的临床活性，其特征是有效率为3%，稳定疾病率为6%，中位生存期为3.1个月。相反，在一些Ⅱ期研究中，当西妥昔单抗作为一线治疗与各种化疗方案联合使用时，在一部分胃癌患者中观察到治疗效果有改善的趋势，总有效率为40%～60%。

马妥珠单抗（Matuzumab）和帕尼单抗（Panitumumab）是另外两种已经在临床试验中进行了评估的抗EGFR单克隆抗体。通过第一阶段研究结果，马妥珠单抗被证实是一种很有前途的治疗实体瘤的药物，然而目前，马妥珠单抗对胃癌治疗的有效性尚未得到证实。在Trarbach等最近进行的一项Ⅰ期临床试验中，研究了马妥珠单抗联合5-FU、亚叶酸和顺铂治疗晚期胃癌患者的疗效，结论为：马妥珠单抗的安全性可以被接受，中等的抗肿瘤性，但人群中总体反应率较低（26.7%）。同样，类似的结论也在REAL-3试验中被证实。REAL-3试验是一项随机的多中心Ⅲ期研究，评估了表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOX）方案加或不加帕尼单抗治疗先前未经治疗的晚期食管癌的临床疗效。帕尼单抗的加入显著减少了中位OS期，将接受帕尼单抗联合化疗患者的OS从11.3个月（95%CI：9.6～13.0）减少到8.8个月（95%CI：7.7～9.8）。此外，EOX加帕尼单抗与3级和4级不良反应增加相关，因此治疗过程中需要减少剂量。遗憾的是，西妥昔单抗、帕尼单抗的抗EGFRⅢ期试验和REAL-3分别未能达到其主要终点，这给其他抗EGFR药物的前景蒙上了一层阴影。在结肠癌的研究中，RAS突变（KRAS和NRAS）已被研究者作为抗EGFR治疗的标志性预测指标。相反，RAS突变仅在5%的胃癌患者中观察到，并且没有明确的证据表明RAS突变可以作为抗EGFR抗体治疗的预测因子而发挥作用。(https://www.daowen.com)

这些发现表明，单独使用EGFR靶向药物并不是对所有胃癌患者都有效，EGFR抗体可能是首选的化疗联合用药，而非单独使用。此外，未来的临床试验可以根据晚期胃癌的不同分子亚组评估EGFR靶向抑制剂的活性，包括EGFR扩增的亚型。

ERBB-2（HER2）：在10%～30%的胃癌病例中检测到ERBB-2（也称为HER2）的过度表达，在2%～27%的胃癌病例中检测到ERBB-2的扩增，在5%的胃癌病例中检测到ERBB-2突变。在24%的CIN-GC病例和12%的EBV-GC病例中，ERBB-2的过度表达也与ERBB-2扩增相关，而在7%的MSI分子亚型中检测到ERBB-2突变。此外，ERBB-2的过度表达与预后不良和更具侵袭性的疾病有关。

迄今为止，用曲妥珠单抗（Trastuzumab）靶向ERBB-2过度表达的肿瘤是用于治疗胃癌的靶向药物最成功的例子。曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，作用机制在通过抑制二聚化、诱导抗机体依赖性细胞毒性和增加受体内吞作用来靶向和阻断ERBB-2。曲妥珠单抗是第一种成功用于治疗ERBB-2扩增晚期胃癌的药物，如曲妥珠单抗治疗胃癌（ToGA）试验所示。在这项Ⅲ期多中心随机对照研究中，针对不能手术的局部晚期、复发或转移性ERBB-2阳性胃癌，使用两种一线化疗方案［曲妥珠单抗联合标准化疗（XC或5-FU联合顺铂）与单纯化疗］。结果显示，曲妥珠单抗组的OS期比单纯化疗组长（分别为13.8个月和11.1个月），同时，曲妥珠单抗治疗也改善了中位PFS期（分别为6.7个月和5.5个月）和放疗治疗的反应率（分别为47%和35%）。在评估曲妥珠单抗联合顺铂治疗未经治疗的ERBB-2阳性进展期胃癌或食管癌患者的Ⅱ期研究中也获得了类似的结果。最近的一项Ⅲ期试验将曲妥珠单抗与S-1+顺铂联合应用，有效率为68%（95%CI：84%～94%），中位OS期和PFS期分别为16.0个月和7.8个月。综上所述，这些结果表明曲妥珠单抗代表了ERBB-2阳性晚期胃癌患者的一种新的治疗选择。为了进一步研究其他ERBB受体的作用，一项Ⅰ期试验正在招募患者评估治疗方案，包括曲妥珠单抗和一种ERBB-3蛋白抑制剂LJM716（NCT01602406）。在14%的MSI-GC病例中，ERBB-3似乎被突变激活，而在8%的胃癌的CIN分子亚型中检测到ERBB-3的扩增。

另一种最近对ERBB-2阳性的胃癌有阳性效果的药物是拉帕替尼（Lapatinib），一种EGFR和ERBB-2的细胞内酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断自身磷酸化和下游信号传导发挥作用。拉帕替尼联合紫杉醇作为二线治疗，ERBB-2 FISH阳性IHC 3+晚期胃癌的患者显示出抗肿瘤活性，但并未显著改善意向治疗人群的OS期。在TRIO-013/LOGIC试验中，用拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂（如XELOX方案）对545名晚期胃癌患者进行了一线治疗，以治疗因基因扩增导致的ERBB-2过度表达。拉帕替尼联合方案所显示的非存活益处与其严重的副作用（如腹泻和皮肤毒性）相关。目前，正在进行一项评估拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗局部晚期或转移性胃癌的Ⅰ期临床试验（NCT01705340）。

目前，晚期胃癌的ERBB-2阳性患者接受卡培他滨或5-FU联合顺铂和曲妥珠单抗的标准治疗。迄今为止，拉帕替尼单独或联合曲妥珠单抗的治疗效果似乎是有希望的，尽管还有必要进行额外的临床试验。为了确定哪些患者群体可能受益于靶向治疗，从而提高胃癌治疗的成本效益和疗效，还需要对ERBB-2阳性肿瘤进行准确的分子表征。