VEGF信号通路

血管生成被定义为从已有的血管系统中形成新的血管，被认为是癌症的标志。血管生成还涉及内皮细胞向营养缺乏组织的增殖和迁移，尤其是向肿瘤邻近区域的迁移，在这些区域中，开始形成通畅的血管。VEGFA是PDGF/VEGF生长因子家族的一员，它编码一种蛋白质，通常被发现为二硫键连接的同型二聚体。VEGFA特异性作用于内皮细胞并介导多种效应，包括增加血管通透性、血管生成和内皮细胞生长，从而促进细胞迁移和抑制凋亡。据报道，在54%～90%的胃癌病例中VEGFA过度表达，并且被描述为胃癌发展的早期标志物。

此外，VEGFA的表达与淋巴结转移和预后不良有关。生长因子VEGFC和VEGFD在50%～80%的胃癌病例中也过度表达，高水平的表达与淋巴侵袭相关。最近有报道称，VEGFA的反复扩增是胃癌的CIN亚型的一个特征，这一亚型病例可能是VEGF靶向治疗的候选病例。抗血管生成疗法已经在晚期胃癌的病例中得到了很好的研究。例如，在多国安慰剂对照的Ⅲ期试验中，研究了阿瓦斯汀/贝伐珠单抗（Avastin/Bevacizumab）治疗胃癌的效果，研究中在XP方案中加入贝伐珠单抗联合治疗晚期胃癌。不幸的是，阿瓦斯汀没有达到延长胃癌患者OS期的主要终点。然而，亚型分析表明，非亚洲地区的患者OS期明显延长。雷莫芦单抗是一种单克隆VEGFR-2拮抗剂，是FDAA批准的第一种治疗晚期胃癌的生物疗法，对氟嘧啶或含铂化疗无效。在Ⅲ期试验中，晚期胃癌患者服用雷莫芦单抗作为单一药物，服用雷莫芦单抗的患者OS期分别为5.2个月和3.8个月（P=0.047）。此外，在RAINBOW试验中，比较了紫杉醇加雷莫芦单抗和紫杉醇加安慰剂治疗晚期胃癌的疗效。该试验的结果证实了雷莫芦单抗加紫杉醇治疗胃癌在非亚洲人群的生存率方面具有优势。亚洲患者亚群中阿瓦斯汀缺乏生存获益可以解释为亚洲患者的总生存期比非亚洲患者长，与治疗无关。与世界其他地区相比，亚洲患者在良好的工作状态和后续治疗中很难获得生存益处。此外，亚洲人和欧美人之间的差异可能会影响结果，例如不同亚型分子群的比例、与EBV相关的胃癌比例、白细胞介素多态性的表达或与T细胞功能相关的不同肿瘤免疫信号的表达。(https://www.daowen.com)

最近在Ⅱ期试验中评估的其他药物包括血管内皮生长因子受体2抑制剂阿帕替尼（Apatinib）和多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂索拉非尼（Sorafenib）。对于涉及化疗难治的晚期转移性胃癌的病例，使用阿帕替尼治疗可改善该人群的OS期和PFS期。在之前的一项研究中，索拉非尼联合化疗导致转移性或晚期胃癌和GEJ癌患者的中位OS期为13.6个月，中位PFS期为5.8个月。基于这些结果，需要对这些抑制剂联合化疗进行更多的研究。