PIK3/AKT/mTOR信号通路

细胞内激酶的PIK3家族介导细胞存活、增殖、分化、迁移和代谢的调节。尤其是p110亚单位α-PIK3是活化的RTK的下游，如EGFR和ERBB-2，是AKT的激活剂，也是雷帕霉素（mTOR）途径哺乳动物靶点的下游效应物。PIK3/AKT/mTOR通路的激活可由RTK的激活、PIK3CA激活突变和扩增、PTEN功能的缺失或突变以及AKT-1的过度表达或激活突变触发。

PIK3/AKT/mTOR通路在胃癌中经常被激活，35%～80%的胃癌病例中描述了PIK3CA的过度表达，40%～82%的胃癌病例中描述了AKT的磷酸化。PIK3CA和磷酸化AKT的表达也与淋巴结转移有关。此外，在80%和42%的EBV和MSI分子亚型胃癌中分别检测到PIK3CA的改变。

迄今为止，有两类PIK3抑制剂已被评估用于治疗胃癌：pan-PIK3抑制剂，靶向所有PIK3家族成员（BKM120、PX-886和XL147）和亚型特异性PIK3抑制剂，靶向PIK3的p110催化亚单位（BYL719、GDC0032和INK1117）。特别是，pan-PIK3抑制剂BKM120与Hedgehog通路抑制剂LDE225（NCT0157666）联合应用于实体瘤（包括胃癌）中进行了评估。目前，亚型特异性p110α抑制剂BYL719和热休克蛋白90（HSP90）抑制剂AUY922正在一项Ⅰ期试验中对晚期胃癌患者进行评估，这些患者携带PIK3CA分子改变或ERBB-2扩增（NCT01613950）。由于p110和mTOR催化结构域的结构相似，还开发了双PIK3/mTOR抑制剂（BEZ235、XL765、GDC0980、GDC0084、SF1126和PF46915）。这些双重PIK3/mTOR抑制剂已被证明在体外和体内增强了5-FU的细胞毒性，特别是在PIK3CA突变的胃癌细胞中，这些细胞被认为在对PIK3和mTOR抑制的敏感性方面继发于细胞异质性。(https://www.daowen.com)

临床试验中评估了两种AKT抑制剂：变构抑制剂（MK2206）和催化位点抑制剂（AZD5363、GSK690693和GDC0068）。AKT的变构抑制剂对携带PIK3CA突变和ERBB-2扩增的乳腺癌细胞系有效。目前，MK2206正在对晚期胃癌或GEJ癌或其他实体瘤（NCT01260701）的突变选择和未选择患者进行早期试验研究。在催化位点抑制剂中，AZD5363在体外显示出对抗胃癌细胞系的活性，并且作为一种单一疗法，在两名AKT-1或PIK3CA中存在肿瘤突变的患者中介导了部分反应。同样，GDC0068在人类癌细胞系和异种移植模型中显示出抗肿瘤活性，并且正在对患有局部晚期或转移性疾病的胃癌和GEJ癌患者进行多中心Ⅱ期试验（NCT01896531）。

mTOR复合物-1（mTORC1）抑制剂依维莫司已成功用于治疗多种癌症类型。对于胃癌，依维莫司已经在晚期和转移性胃癌患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中进行了测试，据报道，60%～80%的胃癌患者出现mTOR通路的激活。在最近的Ⅱ期试验中，依维莫司的有效率为4.5%（2/44），疾病控制率（DCR）为38.6%（17/44）。然而，在一项Ⅲ期GRANITE-1研究中，评估了依维莫司的疗效，并将其与未经分子筛选的晚期胃癌患者（既往化疗后进展）的最佳支持治疗进行了比较，未观察到明显改善的生存率（依维莫司组5.39个月，安慰剂组4.34个月；HR：0.90；95%CI：0.75～1.08；P=0.124）。由于依维莫司仅抑制mTORC1，MAPK的反馈激活可能会限制依维莫司的抗肿瘤疗效。有一些靶向mTORC1和mTORC2的抑制剂表现出更好的疗效（OSI-027、BEZ235、XL765、AZ8055、INK128），目前正在其他类型实体肿瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期试验中进行评估。