HGF/MET信号通路

该途径的特点是两种蛋白质的联合作用：肝细胞生长因子（HGF）（也称为分散因子）及其唯一已知的受体MET。这些蛋白质调节多种细胞过程，刺激细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、凋亡和转移，从而导致MAPK、PIK3-AKT、V-Src肉瘤病毒癌基因同源物和信号转导及转录激活因子（STAT）信号通路的激活。最近的证据也强调了MET通过与其他受体和细胞表面蛋白（如TGFB-1和EGFR）的串扰在癌症中的额外作用，这些相互作用有助于肿瘤发生和耐药性。

据报道，在晚期胃癌病例中，HGF和MET的过度表达率分别为73%～88%和26%～82%。此外，MET的过度表达与晚期胃癌患者的不良预后相关。细胞内不适当的MET信号可由多种机制触发。第一种是由于染色体易位和1号染色体到5号染色体上的TPR（易位启动子区）位点的融合而产生的MET重排来自7号染色体上MET基因座的序列区域。这种基因组重排通过其激酶结构域的二聚化导致MET的激活，并允许MET逃避正常的下调机制。TPR-MET染色体易位已在胃癌的前体病变和邻近的正常黏膜中发现。与胃癌病变相关的其他遗传机制包括基因扩增、基因突变和MET和（或）HGF基因的转录上调。在2%～4%的晚期胃癌病例中报道了MET基因扩增以及随后的蛋白质过度表达和组成性激酶活化，在8%的CIN-GC病例中检测到MET扩增，在大约3%的MSI亚型胃癌中存在MET突变。

MET是关注度很高的一个靶点，一些临床试验目前正在评估单克隆抗体，如利妥木单抗（Rilotumumab）（AMG102）、奥那妥组单抗（Onartuzumab）（MetMAb）、ABT700以及MET特异性和多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗胃癌。特别是对于胃食管结合部癌和胃癌在临床发展后期的治疗，也正在研究单克隆抗体，即替凡尼、AMG337、福雷替尼、卡博扎尼和戈瓦替尼。(https://www.daowen.com)

利妥木单抗是一种中和性单克隆抗体，它阻止了HGF/SF与MET受体的结合及其随后的信号传导。在利妥木单抗联合表柔比星、顺铂和卡培他滨（ECX）治疗晚期或转移性胃癌和GEJ癌的Ⅱ期研究中，观察到接受利妥木单抗联合ECX治疗的患者OS期和PFS期的改善。据推测，免疫组化检测到的高MET表达可能预示利妥木单抗加ECX治疗胃癌患者的临床获益，也可能与ECX治疗患者的不良预后有关。这些可能性正在终止的RILOMET-1 Ⅲ期试验中得到解决，该试验包括MET阳性胃癌和GEJ癌患者（NCT01697072），最终结果预计将公布。奥那妥组单抗（MetMAb）是一种大肠埃希菌衍生的人源化单价（单臂）抗MET单克隆抗体。相反，奥那妥组单抗可抑制HGF/SF结合而不诱导MET二聚化。当奥那妥组单抗作为单一药物静脉输注或与贝伐珠单抗联合应用于晚期实体恶性肿瘤患者时，作为Ⅰ期研究的一部分，获得了有希望的结果。因此，奥那妥组单抗与FOLFOX联合治疗转移性ERBB-2阴性实体瘤（包括胃癌）的Ⅱ期和Ⅲ期研究已经进展。这些研究的结果很快就会出来（NCT01590719和NCT01662869）。另一种重要的单克隆抗体是ABT700，它在MET扩增实体瘤患者中显示出很好的抗肿瘤活性。ABT700在单剂推荐剂量15mg/kg时耐受性良好，无严重不良反应。此外，一项使用ABT700单一疗法的Ⅰ期研究显示，晚期胃癌和食管癌患者的缓解率为50%（NCT01472016）。MET扩增在转移性复发肿瘤中似乎比原发性肿瘤中更常见，这突出了将MET扩增作为难治性患者群体临床获益的预测性生物标志物的重要性。

迄今为止，只有少数MET抑制剂进行了临床试验。TIVANTINIB（C-MET抑制剂）是一种小分子，代表一种口服生物可利用的MET抑制剂，阻断MET受体的非磷酸化、非活性构象，并阻断下游信号。在最近的一项替凡尼Ⅱ期试验中，在一名曾接受过转移性胃癌治疗的亚洲患者身上观察到了适度的疗效。目前，正在进行一项Ⅰ～Ⅱ期试验，以评估替凡尼联合FOLFOX、帕唑帕尼和贝伐珠单抗治疗GEJ癌和胃癌患者的疗效（NCT01611857、NCT01468922和NCT01749384）。新型AMG337 MET酪氨酸激酶抑制剂看起来很有前景，并为胃、食管和GEJ肿瘤的新患者亚群指出了一种潜在有效的新治疗选择。在AMG337单药治疗的Ⅰ期分析中，14.4%（13/90）的患者显示MET扩增。在这13名患者中，62%（8/13）对AMG337有客观反应。每天最大耐受剂量为300mg，就安全性而言，最常见的不良反应是恶心、呕吐和疲劳，唯一的剂量限制性毒性是头痛。根据这些结果，目前正在招募患者进行Ⅱ期研究（NCT02016534）。此外，Foretinib（GSK1363089、XL880）是一种口服多激酶，主要针对MET、RON、AXL和VEGFR，也在研究中。在临床前研究中，Foretinib通过介导对细胞增殖的直接影响以及通过抑制涉及HGF和VEGF受体的细胞侵袭与血管生成来阻止肿瘤生长。在转移性胃癌患者的Ⅱ期试验中，单独使用福雷替尼对未经选择的转移性胃癌患者没有足够的疗效，这种无反应可能是由于对非分子选择人群的评估。其他酪氨酸激酶抑制剂包括卡博扎尼（XL184）和戈瓦替尼（E7050）。前者是一种靶向MET、VEGFR-2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。2012年，FDA批准卡博扎尼治疗转移性甲状腺髓样癌患者，卡博扎尼治疗晚期恶性肿瘤（包括胃癌和GEJ癌）的Ⅱ期临床试验正在进行（NCT00940225）。Golvatinib（E7050）是一种MET受体的ATP竞争性抑制剂，能有效地、选择性地抑制MET自身磷酸化和VEGF诱导的VEGFR磷酸化。当Golvatinib联合吉非替尼治疗EGFR突变的肺癌细胞系时，MET/Gab1/PIK3/AKT通路被阻断。随后在晚期实体瘤患者的Ⅰ期研究中评估了戈瓦替尼。目前，戈瓦替尼（E7050）与其他靶向药物（如索拉非尼）联合治疗晚期恶性肿瘤的研究正在进行中。