促进创面愈合的药物

创面修复是一个有序的细胞生物学过程，创伤部位细胞的多样性及其活性受各种生长因子调节，即生长因子参与了创伤修复的调控作用。在过去的10年中，借助分子生物学技术的进步，生长因子的性质已被进一步阐明，生长因子已成为那些有促进细胞生长、增殖、合成作用的蛋白质或多肽的专用名词。生长因子可以促进几乎各种伤口的愈合，其作用集中在参与组织修复过程中对多种细胞的趋化、对组织修复增殖的调控和促进细胞外基质的形成。生长因子在烧伤创面的临床应用刚刚起步，尚处于探索阶段。

将重组人表皮生长因子（rhEGF）应用于烧伤创面，临床应用体会：①EGF促进愈合的作用具有浓度—效应关系，在动物实验和Ⅰ期临床实验中发现5μg/ml这一浓度是合适的，对Ⅱ度烧伤创面愈合都有显著的促进作用。②EGF的作用时间也影响其效应，在细胞外环境中EGF必须存在8小时才能呈现DNA合成增加的效应。目前国外多采用与磺胺嘧啶银霜混合用药，以利于EGF的持续释放。③体外实验证明EGF除刺激上皮生长外，还能促进成纤维细胞的有丝分裂、蛋白质合成，刺激内皮细胞合成DNA，介导血管生成，因此EGF不仅参与表皮修复，而且还参与肉芽组织形成。④创面局部应用rhEGF的时效性问题：检查烧伤创面组织标本发现，烧伤后2天，迁移的角质细胞及创面边缘增生的基底层角质细胞上，都有丰富的EGF受体，此后EGF受体开始下调；EGF于伤后3～5天基因表达明显增高，此时表皮细胞周期S期细胞明显增高；伤后7天EGF基因表达下降时，表皮细胞周期中G2+M期细胞增加。因此可以考虑在创面修复的特定时期应用外源性EGF以达到最佳治疗效果。⑤重组人表皮生长因子有促进Ⅱ度烧伤创面愈合的作用，对深Ⅱ度烧伤创面尤为显著。

bFGF是一个多效生长因子，在创伤愈合过程中，bFGF能刺激血管内皮细胞、成纤维细胞、角朊细胞和肌成纤维细胞的增生，引起新生血管以及肉芽组织的形成；bFGF是成纤维细胞的强效趋化因子，能促进成纤维细胞迁移及细胞外基质蛋白形成。研究及应用发现：①外源性bFGF对正常动物创伤愈合没有或仅有微弱的促进作用，其原因可能是正常的伤口愈合过程已接近最理想的速度，只有在愈合过程受到一定程度损害的情况下，外源性bFGF的促愈合作用才得以充分表现。②bFGF对人类烧伤创面有促修复作用，但是否越早使用疗效越好？目前临床在清创、控制感染的同时即开始使用bFGF。有文献报道，烧伤后立即使用bFGF与伤后第5天开始使用bFGF，对创面愈合的影响无明显差异。研究表明，bFGF促修复效应主要表现在伤后5～7天，而并非作用于修复的全过程。伤后5～7天，创伤修复已进入组织修复细胞大量的增殖与分化阶段，成纤维细胞、血管内皮细胞等的增殖与分化均需要包括bFGF等在内的多种细胞因子的刺激。③bFGF属感受因子，作用于G0期和G1期的细胞。应用bFGF后，细胞分裂增殖旺盛，G1期细胞不断进入S期，使S期细胞数增加，DNA的合成和含量增加。表皮细胞在增殖初期需要一定浓度bFGF的激发，一旦激发以后，就不再需要这种有效浓度的维持。因此，人们正试图发现创面愈合过程中表皮细胞增殖被激发的关键时段。这方面的研究结果可能会改变目前bFGF的使用剂量、用药及停药时机（目前临床以肉眼观察创面基本愈合为停用bFGF的标准），同时也可避免不必要的资源浪费。④目前临床应用bFGF的方法是：在彻底清创、抗生素预防或控制感染后，从创面直接喷洒给药。这种方法的有效渗透深度（反映了bFGF的有效利用率）是多少，目前尚无报道。考虑到局部创面环境，此法有效渗透深度可能较低。是否有其他可以提高有效利用率方法？有人作了这方面的研究：将bFGF浸渗在可生物降解的白凝胶微球体中，使其在组织中持续释放。这种持续释放方式比局部直接喷洒bFGF，能够明显延长其在创面有效浓度的维持时间。

粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）是近年来又一商品化的细胞生长因子，GMCSF具有多种功能，既可刺激造血前体细胞的增殖、分化和成熟及促进其从骨髓向外周转移，也可增强一系列创面愈合所必需的细胞的功能。GM-CSF可被一系列参与创面修复过程的细胞成分，如活化的T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等合成分泌。GM-CSF增强一系列创面愈合所必需的细胞功能，包括趋化并活化中性粒细胞、单核巨噬细胞，有效启动创面愈合，促进创面坏死组织脱落；促进上皮细胞迁移和增殖、调节成纤维细胞的表型并直接刺激这些细胞的分化，并介导释放在创面愈合过程中起重要作用的细胞因子从而促使创面愈合。研究表明，创周注射外用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）可促进麻风患者的创面愈合。此后，应用于多种类型创面证实，rhGM-CSF促进多种原因导致急性、慢性难愈性创面，如中度烧伤创面、静脉性溃疡、糖尿病性溃疡、压力性溃疡、烧伤残余创面及肿瘤放化疗后等创面愈合。(https://www.daowen.com)

根据上述资料分析，rhGM-CSF不仅在总体上促进了创面的愈合，而且我们还看到了rhGM-CSF对趋化并活化中性粒细胞、单核巨噬细胞具有重要作用，能有效启动创面愈合，促进创面坏死组织脱落；同时还有促进上皮细胞迁移和增殖、调节成纤维细胞的表型并直接刺激这些细胞分化的作用，并能介导释放在创面愈合过程中起重要作用的细胞因子。由此可见，rhGM-CSF的作用非常广泛，不仅作用于炎症阶段，而且还在增殖修复阶段起重要作用。那么，这种广泛的创面促愈合作用是rhGM-CSF直接介导的，还是通过创面巨噬细胞实现的呢？已有资料表明，巨噬细胞确实在创面修复中具有重要作用，扮演了“指挥者”的角色，参与并调控创面修复的全过程，但是巨噬细胞在创面愈合的不同阶段表现为不同的活化表型，炎症阶段表达为经典型巨噬细胞活化（M1型），而在增殖修复阶段则表达为替代型的巨噬细胞活化（M2型）。这些活化的M1和M2在愈合过程中有规律地彼此消长，提示它们分别主导了愈合过程的不同阶段。如果rhGM-CSF的促愈合作用是经巨噬细胞介导的，那么，其机制是什么？rhGMCSF又是如何调控M1和M2在愈合过程中有规律地彼此消长的？探明这一机制对我们掌握如何调控创面修复的进程是一个重要的突破。

外用重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）常用剂型为凝胶剂（金扶宁）。其活性成分来源为基因重组大肠杆菌分泌表达产物，为微黄色半透明凝胶制剂，溶于水，10mg rhGM-CSF/支（10g），适用于深Ⅱ度烧伤创面。在多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的304例深Ⅱ度烧伤创面临床研究中已经证实，rhGM-CSF能促进深Ⅱ度烧伤创面愈合，临床应用安全。

烧伤创面愈合机制涉及多种生长因子，各种生长因子在创面愈合过程中都扮演着不可或缺的角色。外源性应用生长因子促进创面愈合手段的建立也应该尊重这一创面愈合的规律。因此，如何选择性、协同性应用生长因子的课题有待于深入。

基于上述资料，虽然生长因子可加速烧伤创面愈合的观点已被广泛接受，但如何在把握时相性、选择性、协同性的基础上应用生长因子以加速创面愈合的课题值得进一步探讨。然而，生长因子参与烧伤创面愈合的调控机理精细而复杂，目前所获结果尚不能完全解释这一问题。随着创面愈合机理研究的深化，进一步阐明与愈合相关的生长因子在创面愈合中的确切作用和时相特点、不同生长因子之间的相互关系，我们就可能在烧伤创面愈合的不同阶段依据时相性、选择性、协同性合理地应用外源性生长因子或调动内源性生长因子及生长因子受体的参与，以达到缩短愈合时间、改善愈合质量的目的。