染色体结构畸变
染色体结构畸变（Abnormalities of Chromosome Structure）是由于染色体发生断裂，继而发生异常重建形成的结果，也称为染色体的重排。重排有多种方式，在新生儿中的发生率约为1/375，总体而言低于非整倍体的发生率。自发的染色体重排发生率比较低，还可以由其他外界因素诱发，如电离辐射、病毒感染以及化学药品。与数目畸变一样，结构畸变可以发生在个体的所有细胞中，也可以形成嵌合体。重排发生的时间不同，受影响的可能是染色体或者染色体单体。如果重排发生于G1期，经过S期的复制，同一染色体的两条单体都有同样的结构畸变。如果重排发生在G2期，这时染色体已经复制，由两条染色单体构成，重排通常只影响两条单体中的一条。
结构重排可以分为平衡（balanced）结构重排和非平衡（unbalanced）结构重排，前者指重排后染色体组的总量没有增减，后者指染色体组的总量发生了增或者减。有些重排很稳定，细胞可以顺利进行有丝分裂和减数分裂，而另外一些重排形成的结构则是不稳定的。结构稳定的重排染色体必须具备有功能的着丝粒和两个端粒。
（一）非平衡重排
对于非平衡重排（unbalanced rearrangement）而言，表型异常通常是由缺失（deletion），重复（duplication）或者两者兼有造成的。染色体部分片段的重复可以导致部分三体型，部分片段的缺失则导致部分单体型的发生。任何干扰功能基因平衡的改变都可能导致发育异常。涉及至少几百万个碱基对的大片段的缺失和重复一般可以通过常规染色体显带技术检测出来，包括高分辨率核型。而小的片段缺失和重复则需要更加复杂精细的分析，如荧光原位杂交（FISH）技术。
1.缺失（deletion）即染色体的部分片段丢失，既可以发生在染色体的末端（末端缺失），也可以发生在染色体臂上（中间缺失）。缺失都会导致染色体结构的不平衡。缺失的临床后果通常显示为单倍不足（haploin sufficiency，指的是单拷贝的基因不足以维持通常是由两个等位基因来完成的正常功能），一般取决于缺失片段的大小和其中涉及的基因的数量和功能。细胞遗传学可见的常染色体缺失在新生儿中的发生率大概为1/7 000；而通过微矩阵技术鉴别到的小的片段缺失则更为多见，而由其引起的临床学意义还没有得到充分的研究。
缺失可能来源于简单的染色体断裂和无着丝粒片段的丢失，也可能是由于减数分裂过程中，没有正确配对的同源染色体或者姐妹染色体单体之间发生了不对等交换导致。
2.重复（duplication）与缺失一样，重复源于染色体的不等交换或易位、倒位携带者减数分裂过程中的异常分离或倒位。总体说来，重复的后果不及缺失严重。然而，由于配子细胞核中部分染色体片段的重复会形成部分三体，导致遗传物质失衡，并且染色体发生断裂时可能会破坏基因的完整结构，因此重复也会造成某些表型异常，重复片段过大也会严重影响受精卵的活力，甚至造成胎停，自发流产等。重复基因的排列顺序可以是相同的，称串联重复（tandem repeat），也可以是反向的，称反向重复（inverted repeat）。
3.环形染色体（ring chromosomes）如果染色体发生了2次断裂，然后断端连接在一起组成的环形结构就称为环形染色体。环形染色体非常少见，但每条人类染色体都可能形成环形染色体。如果着丝粒是位于环内，这个环形染色体在有丝分裂时就可以稳定正常的分离。然而有一些环形染色体的两条姐妹染色单体在分裂后期趋于分离的时候会缠绕在一起，导致环的断裂和重新融合，从而产生大小不一的环形染色体。由于有丝分裂过程中的这种不稳定特征，只有一部分细胞中可以观察到环形染色体。
4.等臂染色体（isochromosomes）是指染色体的两臂在形态遗传结构上完全相同。一个有46条染色体同时带有一条等臂染色体的人，就意味着其有一条染色体臂的遗传物质是单拷贝的（部分单体型），而另一条染色体臂的遗传物质是三拷贝的（部分三体型）。而一个具有一对正常同源染色体外加一条等臂染色体的个体，则意味着等臂染色体涉及的那部分基因形成了部分四倍体。等臂染色体形成的机制目前还没有非常清晰的了解，可能是减数分裂Ⅱ时，着丝粒错误发生了横裂导致的，这样形成的等臂染色体只有一个着丝粒。也有两个着丝粒的等臂染色体，一般是染色体的一条臂和它的同源染色体（姐妹染色单体）在非常靠近着丝粒的位置发生了交换形成的。
最常见的等臂染色体是Xq等臂染色体；i（Xq），可见于某些Turner综合征患者。也有常染色体等臂染色体，如18p等臂染色体；i（18p），12p等臂染色体；i（12p）。在实体瘤和血液恶性肿瘤的核型中，也常见等臂染色体。
5.双着丝粒染色体（dicentric chromosome）为染色体畸变中罕见的类型。两条都带有着丝粒的染色体片段在断端处融合，其无着丝粒片段丢失。
（二）平衡重排
如果染色体发生平衡重排（balanced rearrangement），通常不会影响表型，因为细胞核内的遗传物质并没有增减，只是结构稍有变化。这里要注意区分真正的平衡重排和那些从细胞学水平上平衡而在分子水平上不平衡的重排。
即便是真正的平衡重排，虽然携带者自身没有明显的表型异常，但其产生遗传不平衡的配子的概率还是很高，从而导致下一代表型异常的风险也随之增高（根据重排类型不同，风险率为1%～20%）。同时如果染色体断裂也可能破坏基因的完整结构，导致突变的发生。
1.倒位（inversion）一条染色体同时发生两处断裂，中间片段作180°倒转后再与两断端相接，使基因的排列顺序发生颠倒。倒位有两种类型：臂内倒位（不包括着丝粒），两个断裂点在同一个臂上；臂间倒位（包括着丝粒），两个断裂点分别位于两条臂上。(https://www.daowen.com)
一个个体的倒位，可以是纯合体（一对同源染色体发生同样的倒位），也可以是杂合体（一对同源染色体中的一条发生倒位）。倒位纯合体一般是完全正常的，并不影响个体的生活。倒位杂合体在减数分裂时，同源染色体不能以直线形式进行配对，通常要形成一个圆圈，才能完成同源部分的配对。这种圆圈就称为倒位环（inversion loop）。无论着丝粒在倒位环的外面，还是在倒位环的里面，如果在环内有交换发生，那么交换过的染色单体都带有缺失和重复，进入配子后，往往引起配子的死亡，使最后所得到的配子几乎都是在环内没有发生过交换的，所以倒位可以抑制或大大地降低倒位环内基因的重组。臂间倒位携带者生育异常核型的子代的风险为5%～10%。
人类染色体最常见的倒位是9号染色体的一个小的臂间倒位，经细胞遗传学实验室研究证实，在人群中的发生率高达1%。inv（9）（p11q12）携带者无表型异常，也不会导致流产或产生不平衡子代。因此，它被认为是一种正常的变异体。
除了细胞学上可见的倒位，基因组学研究检测到越来越多的更小的倒位，大多数情况下，这些倒位并不会形成异常的表型，对下一代也没有不良影响。
2.易位（translocation）通常为两条非同源染色体之间的片段发生交换。分为相互易位和罗伯逊易位。
相互易位（reciprocal translocation），非同源染色体分别发生断裂，其断片相互交换位置后重接，形成两条结构上重排的染色体，称为相互易位。通常相互易位只涉及两条染色体，又因为交换是相互的，并不会改变染色体的总数目（复杂的涉及三条以及三条以上的染色体的易位也有报道，但非常罕见）。相互易位比较常见，在新生儿中的发生率约为1/600。相互易位一般是无害的，虽然在智力发育迟缓的患者中更为多见。与其他平衡结构重排相同，相互易位产生不平衡配子和异常妊娠的风险较高。经历两次或多次自然流产的夫妇及不育男性，更易检出平衡易位。
罗伯逊易位（Robersonian translocation），两条近端着丝粒染色体在其着丝粒区发生断裂，之后长臂在着丝粒区连接形成一条新染色体，短臂丢失。结果该平衡核型只有45条染色体，包括一条由2条染色体长臂形成的易位染色体。由于5对近端着丝粒染色体的短臂上都有编码rRNA的基因，因此一两条染色体的短臂丢失不会有害。由于断裂点位置不同，罗伯逊易位可以产生单着丝粒染色体或假双着丝粒染色体（只有一个着丝粒有活性）。
研究表明，所有的近端着丝粒染色体都可以发生罗伯逊易位，但是13/14（13q14q）和14/21（14q21q）易位更为常见。13q和14q的易位发生率为1/1 300，至今仍是临床最常见的一种染色体重排。
虽然罗伯逊易位携带者自身表型正常，但是有生成不平衡配子的风险，因此可能生育遗传不平衡的后代。后代的风险受特定的罗伯逊易位和携带者父母的性别影响。通常来说携带者母亲把易位传递给下一代的风险要高一些。罗伯逊易位最主要的临床意义在于，21号染色体的罗伯逊易位携带者有生育易位型Down综合征患儿的风险。
（三）镶嵌现象
当个体发生了染色体畸变，畸变通常发生在所有细胞中。然而，个体也可能同时表现2种甚至更多种的染色体核型，这种现象就称为镶嵌现象（mosaicism）。镶嵌可以是数目不同，也可以是结构不同（较少见）。镶嵌现象的常见原因是受精卵早期卵裂中（有丝分裂）染色体不分离。通常很难彻底区分真镶嵌现象和假镶嵌现象。特别是在绒毛膜培养的细胞遗传学分析中，镶嵌现象相对常见，对于产前诊断的判断有较大影响。
临床上对镶嵌现象的研究有两点不足：首先，如果没有明显的临床症状，人们一般不会主动进行核型检测，因此很难发现哪些表型正常的嵌合体个体；再者，对产前诊断所检测出的嵌合体胎儿，很少再进行随访。但总体而言，特定染色体异常的嵌合体，如嵌合体Down综合征，嵌合体Turner综合征的临床症状比非嵌合体要轻很多。
（四）染色体畸变的发生率
几项大规模的调查显示了不同的染色体畸变发生率（表2-2-2）。主要的数目异常为3种常染色体（21三体、18三体和13三体），以及4种性染色体非整倍体：Turner综合征（45，X），Klinefelter综合征（47，XYY），47，XXY和47，XXX。在自然流产中，三倍体和四倍体占了一小部分，染色体畸形引起的自然流产占40%～50%。在流产胚胎中，最常见的为45，X，占自然流产胚胎的20%。其他的性染色体异常在活产中很常见，在流产胚胎中则很少见。16三体至少占了流产胚胎的1/3，却从没有在活产胎儿中发现过。新生儿的染色体畸形发生率约为1/160（0.7%）。
表2-2-2 自然流产胎儿染色体异常发生率
