5.4 喹啉衍生物的不对称催化氢化
光学纯的1，2，3，4-四氢喹啉骨架广泛存在于天然生物碱和合成药物的分子结构中。喹啉衍生物的不对称催化氢化是合成这类手性杂环最直接和高效的方法。2003年，周永贵等首次报道了喹啉衍生物的不对称催化氢化反应[14]。他们采用催化剂活化策略，将双膦配体MeO-BIPHEP应用于铱催化的2-取代喹啉的不对称氢化中，在添加单质碘的条件下，得到了高达95%的对映选择性。自此之后，一系列基于双膦或单膦配体的铱催化剂体系被报道应用于该反应中[1]。研究发现，通过添加碘、氯甲酸酯或Brønsted酸对催化剂或底物进行活化，有利于促进催化反应的进行[1]。
相对于含膦配体，非膦手性二胺配体催化体系因具有对空气稳定、合成简单、易于改造和价格便宜等优点而备受关注。2008年，范青华等首次将手性二胺钌催化体系应用于喹啉衍生物19的不对称氢化反应，取得了高达99%的对映选择性（图5-4）[15]。该催化体系的底物适用范围广泛，2-烷基、2-芳基及2，3-二取代喹啉的不对称氢化反应都能获得优秀的收率和对映选择性（ee%＞99%），转化数（turnover number，TON）高达5000。值得一提的是，该反应在常用有机溶剂[16]、离子液体[15，17]、水[18]，甚至无溶剂[19]条件下都能顺利进行。同时，该催化体系已经成功应用于四氢喹啉生物碱如（-）-Angustureine和（-）-Galipinine的克级合成。
图5-4 手性二胺钌配合物催化喹啉衍生物的不对称氢化反应
通过当量反应、同位素效应等一系列实验及理论计算对上述反应的机理进行了详细研究，他们提出了不同于酮氢化的催化机理[16]。如图5-5所示，该氢化反应经历了质子酸活化底物、1，4-氢加成、烯胺异构化成亚胺阳离子和1，2-氢加成等过程，属于离子型外层催化机理，但不同于芳香酮的协同催化机理，它经历了一个H+/H-分步转移的过程。通过DFT计算研究了上述反应的过渡态，他们提出了以TfO-为桥联基的十元环状过渡态模型，其中催化剂辅助配体与喹啉衍生物中苯环之间的C—H…π弱相互作用决定了产物的绝对构型。这是手性二胺金属体系催化亚胺不对称氢转移和氢化反应中的首个过渡态模型，合理解释了氢化反应的手性来源。
图5-5 喹啉衍生物不对称氢化的反应机理及过渡态模型
在此基础上，范青华等将金属钌替换成金属铱，成功实现了空气条件下喹啉衍生物的不对称氢化反应（图5-6）[20，21]。研究表明，该手性二胺铱配合物催化剂具有优异的空气稳定性，能高效地催化喹啉衍生物的不对称氢化反应，获得了高达98%的收率和99%的对映选择性，并发现少量酸的加入能明显提高反应速率。值得一提的是，该催化体系不需要无水无氧操作，溶剂也只需要简单的蒸馏处理，所以操作非常简便，具有很好的工业应用前景。
(https://www.daowen.com)
图5-6 手性二胺铱配合物催化喹啉的不对称氢化反应
相对于单取代喹啉，多取代喹啉的不对称氢化反应会产生至少两个手性中心，不仅要控制反应的对映选择性，还要控制反应的非对映选择性，因此对多取代喹啉的不对称还原更具有挑战性。杜海峰等使用手性联萘骨架二烯衍生的硼烷，首次实现了2，3，4-三取代喹啉19的不对称催化氢化反应，成功构建了三个连续手性中心，并以高达99%的收率和99%的对映选择性立体专一性地生成了顺式2，3，4-三取代四氢喹啉20（图5-7）[22]。
图5-7 手性FLPs催化2，3，4-三取代喹啉的不对称氢化反应
利用这一催化体系，杜海峰等还实现了2，4-二取代和2，3-二取代喹啉19的不对称催化氢化反应（图5-8）[23]。其中，对于2，4-二取代喹啉，可以以75%～98%的收率、95∶5～（＞99∶1）的非对映选择性及80%～98%的对映选择性得到相应的四氢喹啉；对于2，3-二取代喹啉，也可以得到中等到良好的对映选择性，反应具有优秀的顺式选择性。
图5-8 手性FLPs催化二取代喹啉的不对称氢化反应
