5.6　吲哚衍生物的不对称催化氢化

手性吲哚啉是构成天然生物碱和手性药物的重要骨架，其不对称合成一直是有机合成领域关注的热点。简便易得的吲哚衍生物的不对称催化氢化无疑是制备手性吲哚啉类化合物最直接、高效的合成方法。但是大多数的吲哚底物只有在氮原子上引入吸电子保护基团，如Ac、Ts、Boc等，才能顺利实现不对称催化氢化反应。2000年，Kuwano和Ito等首次报道了吲哚衍生物的不对称催化氢化反应^[27]。他们利用过渡金属铑前体与二茂铁骨架的反式螯合手性双膦配体[（S，S）-（R，R）-RhTRAP]原位生成的催化剂，在碱性条件下实现了乙酰基保护吲哚的不对称催化氢化反应。相比N-保护吲哚，非保护吲哚的不对称催化氢化更具挑战性，主要原因如下：首先是非保护吲哚底物或氢化产物上的氮原子能与催化剂中心金属配位，从而导致催化剂催化活性下降甚至失活；其次是非保护吲哚具有较强的芳香性，要破坏其芳香结构需要更高的能量。2010年，周永贵等通过添加当量的Brønsted酸活化底物的策略，利用Pd（OCOCF₃）₂和H₈-BINAP原位生成的催化剂，首次实现了非保护吲哚的不对称氢化反应，一系列2-烷基取代吲哚衍生物都能顺利地实现高效不对称氢化反应，并获得了高达96%的对映选择性^[28]。

2016年，范青华等以手性二胺钌配合物为催化剂和六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，在常温常压下实现了一系列非保护的1H-吲哚衍生物23和3H-吲哚衍生物25的高效、高选择性的不对称催化氢化反应，并以优异的对映选择性和非对映选择性合成了一系列2-取代、2，3-二取代及2，3，3-三取代手性吲哚啉化合物24和26（图5-12）^[29]。在2-芳基-3H-吲哚的不对称氢化反应中，催化剂阴离子的改变可以显著地调节反应的对映选择性。同时，他们首次实现了消旋3，3-二取代3H-吲哚衍生物25的不对称氢化动力学拆分，高效地构筑了3-位的季碳手性中心，这是目前通过不对称氢化的方法拆分吲哚类亚胺的第一例报道（图5-13）。该方法具有反应条件温和（常温常压）、无须添加任何酸、底物范围广、对映选择性和非对映选择性高等优点，在工业上将会有较好的应用前景。

图5-12 手性二胺钌配合物催化吲哚衍生物的不对称氢化反应(https://www.daowen.com)

图5-13 消旋3，3-二取代-3H-吲哚的不对称氢化动力学拆分