四、治疗

1.手术治疗　手术切除是胃GIST治疗的最好方案。手术切除肿瘤本身是不够的，胃间质瘤的手术方式有胃壁楔形切除术、胃大部切除术和全胃切除术。对于远离贲门或幽门、直径＜5cm的胃内型肿瘤以及较大的胃外型肿瘤，只要能完全切除肉眼可见的肿瘤，切缘至少要距肿瘤2cm以上，行局部楔形切除就能达到与规则胃切除相似的效果。由于GIST和其他软组织肉瘤一样没有包膜，在手术中应将肿瘤连同其假包膜和周围的正常组织一同完整切除。切除的完整性与术后患者的预后密切相关，行肿瘤根治术的患者的总体生存率较行不完全根治术的患者为高。M.D.Anderson癌症中心随访了201例经手术、术后辅助治疗及复发转移的GIST患者，经多因素分析发现手术切除不彻底和肿瘤浸润周围器官是独立的预后因素。由于GIST的淋巴结转移率非常低，淋巴结的清扫不作为常规手术方法。

近年来，随着腹腔镜手术技术的成熟和器械的发展，国内外关于微创治疗胃GIST的报道越来越多。1992年Lukaszczyk等首先报道了腹腔镜切除胃间质瘤，证明腹腔镜下手术可以达到开腹手术相同的切除范围，而且不会破坏肿瘤，从而可减少局部复发的可能。Matthews等将腹腔镜GIST切除术与开腹手术进行了比较，研究结果证实前者在安全性、手术时间、术中出血量等方面与开腹手术无差别，而且术后住院时间明显短于后者。目前，胃GIST微创手术的方式主要有：内镜下切除术、腹腔镜切除术和腹腔镜与内镜联合切除术。因内镜切除术有切除范围不足的可能，且有并发出血和穿孔的风险，所以应用较少。而内镜、腹腔镜相结合的方法，对部位判断更加准确，手术的彻底性也得到了提高。但我们必须注意，肿瘤的治疗除了要考虑手术的安全性与创伤性外，更重要的是手术的根治性。考虑到腹腔镜胃GIST切除时可能导致瘤体破裂、腹膜播散和术后腹膜转移的危险性高于开腹手术，因此，根据肿瘤大小及生物学行为，一般认为胃GIST的微创手术适应证是：①瘤体长径＜5cm；②辅助检查提示边界清楚、质地均匀；③无胃外侵犯和腹腔转移征象；④患者经济条件允许。

2.特异性靶向治疗　随着分子靶点药物进入肿瘤临床，一种小分子化合物酪氨酸激酶受体抑制剂：甲磺酸伊马替尼（Imatinib），在治疗GIST和慢性粒细胞白血病方面有其独特的作用。细胞膜表面上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂大致分为两大类：类是小分子化合物；另一类是特异性抗体。伊马替尼属于小分子化合物，是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体外、体内和细胞水平都可显著抑制酪氨酸激酶的活性，是干细胞因子（SDCF）受体kit的强抑制剂。人类许多疾病源于细胞信号通路的畸变，其中蛋白酪氨酸激酶活性失调在GIST中是比较常见的。利用抑制酪氨酸激酶的活性，对处于增生期状态的病变具有治疗作用。近两年的报道显示，伊马替尼治疗进展转移的GIST总有效率为50%左右，比传统化疗有效率高10倍以上。肿瘤生长控制率达80%，起效最快在服药后24h内，使症状改善如疼痛缓解，平均起效时间为13周。2/3患者治疗后临床症状消失，体力状况改善，可如健康人般生活、工作。伊马替尼推荐用量为400mg/d，3个月为1个疗程，如服3个月后无效可加至600～800mg/d，若仍无效果，不再增量应停止治疗。

（1）新辅助治疗：新辅助治疗的目标是使肿瘤降期，以提高GIST的切除率以及在完整切除肿瘤的前提下尽可能地减少功能毁损性手术。美国RTOG 0132多中心前瞻性临床研究在新辅助治疗前先行CT和FDG-PET检查，口服伊马替尼600mg/d共8～12周后再行CT和FDG-PET复查评估疗效，如PR或SD则手术切除原发病灶，如疾病进展则退出研究。术后继续口服伊马替尼600mg/d共2年。初步结果显示，7%患者获得PR，83%患者SD，术后2年疾病无进展生存率为8.3%，总生存率为93%。(https://www.daowen.com)

（2）术后辅助治疗：在2006年《NCCN治疗指南》中，对肿瘤完整切除后采用“观察”一词，但在附注中说明：“有些医师认为对高危患者须予伊马替尼辅助治疗”，其意显见并非所有GIST的术后患者均有实施辅助治疗指征。由美国肿瘤外科学会协作组（ACOSOG）进行的ACOSOG 29001试验，纳入644例手术完整切除且肿瘤大于3cm的GIST患者，术后接受伊马替尼400mg/d治疗1年，随访1年无复发，生存率达97%，而安慰剂组为83%。国内由16所医院合作的伊马替尼术后辅助治疗胃肠间质瘤的多中心前瞻性临床试验的中期报道显示：对高度恶性倾向的胃肠道间质瘤完整切除后4周开始口服伊马替尼400mg/d，持续12个月或以上，可减少术后复发率和转移率。至于术后辅助治疗应持续多久为宜，目前尚无定论。也有报道服药持续时间长达3～5年，直至患者不能忍受为止。

（3）对不能切除或术后复发转移性肿瘤的辅助治疗：伊马替尼对这类患者的辅助治疗作用已得到一定程度上的肯定，其中有些患者在辅助治疗后再次手术切除了肿瘤，这也可视为对再次手术的一种新辅助治疗。全球多中心B2222研究结果显示，在超过5年的随访中，伊马替尼治疗晚期GIST的临床获益率高达84%，患者中位生存期长达57个月。但在转移或复发性GIST患者中还应明确以下问题：①伊马替尼治疗GIST的中位起效时间是3个月，因此不要过早判断其治疗失败；②疾病稳定（SD）患者的生存获益与部分缓解患者相似，因此SD也是伊马替尼治疗有效的体现；③伊马替尼400mg/d治疗后病情进展，根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐意见，应增加剂量到800mg/d，其中近1/3的患者可能再次获益；④对于外显子9突变的GIST患者，NCCN指南推荐可以考虑以800mg/d为起始剂量；⑤积极处理不良反应，避免因此中断治疗，否则可能造成肿瘤靶点的间歇性抑制而加速疾病进展。基于这类患者在治疗上的复杂性，伊马替尼的治疗方案应予个体化为宜。

（4）靶向治疗疗效的评估：鉴于伊马替尼对GIST的治疗作用只是控制肿瘤生长，而非杀灭肿瘤细胞，因此，在实施新辅助治疗期间，要定期评估其疗效，如无效应立即停药，及时手术，以免失去手术时机；如有效则应掌握出现最大效应时手术。因此，伊马替尼疗效评估对新辅助治疗具有指导性的意义。对疗效评估宜采取FDG-PET和CT两种方法，前者是根据肿瘤细胞对葡萄糖代谢活性增高的特点进行全身成像，通常FDG-PET检查在服药1周后即能显示有无疗效，明显短于CT检查评估所需的时间。有时CT显像肿瘤并未缩小或肝转移灶出现囊性变，似有增大而误认为治疗无效，实际上根据FDG-PET检查已显示有效，因此，当CT检查结论模棱两可而难以判断时，应结合FDG-PET检查结果综合分析予以评估。在进行疗效评估时要考虑到伊马替尼原发性耐药和用药2～3年期间发生耐药的问题。c-kit基因11号外显子是常见的突变点，而且对伊马替尼的反应率明显高于其他突变的位点，故针对伊马替尼的耐药，是采取增加用药剂量抑或改用多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，进行c-kit和PDCFRA基因检测可能对指导伊马替尼用药及预测其疗效有着重要的意义。

（李明伟）