五、 脂肪性肝病
（一）概述
脂肪性肝病（fatty liver disease，FLD）是以肝细胞脂肪过度贮积和脂肪变性为特征的临床病理综合征。我国成人患病率为15%～25%。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其质量约为肝质量的3%～5%，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝质量的5%或在组织学上肝细胞50%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。
（二）分类
根据有无长期过量饮酒分为：
1.酒精性脂肪肝（alcoholic liver disease，ALD）；
2.非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。
（三）病因
肝脏是机体脂质代谢的中心器官，肝内脂肪主要来源于食物和外周脂肪组织，导致脂质在肝细胞内沉积的代谢异常机制并没有完全明确，目前认为脂肪肝的形成与以下因素有关。
1.肥胖
肝内脂肪堆积的程度与体重成正比。30%～50%的肥胖症合并脂肪肝，重度肥胖者脂肪肝病变率高达61%～94%。肥胖人体重得到控制后，其脂肪浸润亦减少或消失。
2.酒精
长期嗜酒者肝穿刺活检，75%～95%有脂肪浸润。还有人观察，每天饮酒超过160 g则酒精性脂肪肝的发生率增长5～25倍。
3.快速减肥
禁食、过分节食或其他快速减轻体重的措施可引起脂肪分解短期内大量增加，消耗肝内谷胱甘肽（GSH），使肝内丙二醛和脂质过氧化物大量增加，损伤肝细胞，导致脂肪肝。
4.营养不良
营养不良导致蛋白质缺乏是引起脂肪肝的重要原因，多见于摄食不足或消化障碍，不能合成载脂蛋白，以致甘油三酯积存于肝内，形成脂肪肝。
5.糖尿病
糖尿病患者中约50%可发生脂肪肝，其中以成年患者为多。因为成年后患糖尿病者有50%～80%是肥胖者，其血浆胰岛素水平与血浆脂肪酸增高有关，脂肪肝变既与肥胖程度有关，又与进食脂肪或糖过多有关。
6.药物
某些药物或化学毒物通过抑制蛋白质的合成而致脂肪肝，如四环素、肾上腺皮质激素、嘌呤霉素、环己胺、吐根碱以及砷、铅、银、汞等。降脂药也可通过干扰脂蛋白的代谢而形成脂肪肝。
7.妊娠
多在第一胎妊娠34～40周时发病，病情严重，预后不佳，母婴死亡率分别达80%与70%。
8.其他
结核、细菌性肺炎及败血症等感染时也可发生脂肪肝，病毒性肝炎患者若过分限制活动，加上摄入高糖、高热量饮食，肝细胞脂肪易堆积；接受皮质激素治疗后，脂肪肝更容易发生。还有所谓胃肠外高营养性脂肪肝、中毒性脂肪肝、遗传性疾病引起的脂肪肝等。
（四）检查
1.体检
约30%～100%的患者存在肥胖，肝脏轻度肿大，可有触痛，质地稍韧、边缘钝、表面光滑，少数患者可有脾大和肝掌。进展至肝硬化时，患者可出现黄疸、水肿、扑翼样震颤以及门脉高压体征。
2.实验室检查
轻度脂肪肝，肝功能基本正常。中、重度脂肪肝，表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）轻中度升高，达正常上线的2～5倍。一般肥胖性脂肪肝ALT高于AST，反之，酒精性脂肪肝AST高于ALT。半数患者碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）可升高2～3倍。80%以上的患者血清胆碱酶升高。血清胆红素可异常。
3.B超
B超对脂肪肝的检出比较灵敏，主要依据肝血管的清晰度、超声衰减程度等对脂肪肝进行分级诊断，现已作为脂肪肝的首选诊断方法，并广泛用于人群脂肪肝发病率的流行病学调查。但B超不能确定肝功能受损的程度，也很难发现早期肝硬化。
4.CT和磁共振成像
CT平扫可见肝密度（CT值）普遍降低，低于脾脏、肾和肝内血管，严重脂肪肝CT值可变为负值，肝/脾CT值比值可用于衡量脂肪肝程度。CT诊断脂肪肝的敏感性低于B超，但特异性优于B超。
磁共振成像主要用于超声及CT检查诊断困难者，特别是局灶性脂肪肝难以与肝脏肿瘤鉴别时。
5.肝组织病理检查
肝组织病理检查能对非酒精性脂肪肝病进行临床病理分型。提倡在B超的引导下进行肝穿刺，以提高穿刺准确性，最大限度地减少肝脏损伤。镜下可见肝细胞脂肪浸润，脂肪球大者可将细胞核推向一边，整个肝细胞裂可形成脂肪囊肿。肝细胞坏死及炎症反应轻微或无。
（五）诊断
通过病史及辅助检查，不难诊断脂肪肝。可通过肝功能、血脂、B超、临床症状等综合判断脂肪肝的严重程度，如果怀疑病情发展到肝硬化阶段，还应检测“肝纤四项”等项目。
1.非酒精性脂肪肝的诊断
（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性＜70 g。
（2）排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。
（3）除原发疾病临床表现外，有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。
（4）可有超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征。
（5）血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高，通常以丙氨酸氨基转移酶升高为主。
（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
（7）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
凡具备上述第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为脂肪肝。
2.酒精性脂肪肝的诊断
长期大量饮酒是诊断酒精性脂肪肝的必备条件。一般饮酒史超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d。结合患者的临床症状、实验室检查结果、肝脏B超或CT检查有典型表现，可做出诊断。
（六）临床表现
脂肪肝一般分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两大类。根据脂肪变性累及肝脏的范围，又可分为轻、中、重三型，通常脂肪含量为肝脏质量的5%～10%时被视为轻度脂肪肝，达到10%～25%为中度脂肪肝，超过25%为重度脂肪肝。
脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝多无临床症状，患者多于体检时偶然发现。疲乏感是脂肪肝患者最常见的自觉症状，但与组织学损伤的严重程度无相关性。中、重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、肝区或右上腹隐痛等。
当肝内脂肪沉积过多时，可使肝被膜膨胀、肝韧带牵拉而引起右上腹剧烈疼痛或压痛、发热、白细胞计数增多，误诊为急腹症而做剖腹手术。此外，脂肪肝患者也常有舌炎、口角炎、皮肤瘀斑、四肢麻木、四肢感觉异常等末梢神经炎的改变。少数患者也可有消化道出血、牙龈出血、鼻衄等。重度脂肪肝患者可以有腹腔积液和下肢水肿、电解质紊乱如低钠血症、低钾血症等，脂肪肝表现多样，遇有诊断困难时，可做肝活检确诊。
1.酒精性脂肪肝病
（1）酒精性脂肪肝病概述
酒精性肝病（Alcoholic Hepatitis）是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。其主要临床特征是恶心、呕吐、黄疸，可有肝脏肿大和压痛，并可并发肝衰竭和上消化道出血等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝衰竭。酒精性肝病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。近年来酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例在不断上升，从1991年的4.2%增至2006年的21.3%；酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。
有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d，但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）换算公式=饮酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8。临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。化验检查：血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil）、凝血酶原时间（PT）、平均红细胞容积（MCV）和缺糖转铁蛋白（CDT）等指标升高。其中AST/ALT＞2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。肝脏B超或CT检查有典型表现。
（2）病因
导致酒精性肝损伤进展或加重的因素较多，目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括：饮酒量、饮酒年限、酒精饮料品种、饮酒方式、性别、种族、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素、营养状况等。根据流行病学调查资料，酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损害风险。然而，由于个体差异较大，也有研究显示饮酒与肝损害的剂量效应关系并不十分明确。酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异。饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤。女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒期限就可能出现更重的酒精性肝病。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平明显有差异。
种族、遗传以及个体差异也是酒精性肝病的重要危险因素。汉族人群的酒精性肝病易感基因乙醇脱氢酶（ADH）2、ADH3和乙醛脱氢酶（ALDH）2的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家，可能是中国嗜酒人群和酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一。并不是所有的饮酒者都会出现酒精性肝病，酒精性肝病只是发生在一小部分人群中，表明同一地区群体之间还存在着个体差异。酒精性肝病病死率的上升与营养不良的程度相关。维生素A的缺少或维生素E水平的下降，也可能加重肝脏损害。富含多不饱和脂肪酸的饮食可促使酒精性肝病的进展，而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用。肥胖或体重超重可增加酒精性肝病进展的风险。肝炎病毒感染与酒精对肝脏损害起协同作用，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染，都可加速肝脏疾病的发展。
（3）临床表现
酒精性脂肪肝临床表现一般情况较好，病情较重者可出现乏力、食欲减退、发热、恶心、厌食、肝区疼痛等表现，查体可见黄疸、脾大、肝掌、蜘蛛痣、皮肤瘀斑、男性乳腺发育、腹围增大、双下肢水肿等。非酒精性脂肪肝与代谢综合征的关系密切，被认为是代谢综合征的肝脏表现，代谢综合征以胰岛素抵抗为中心环节，同时伴有高血压、高血糖、腹型肥胖、高甘油三酯血症等多种代谢异常的综合征。绝大多数非酒精性脂肪肝患者无任何症状，常常在体检中发现。部分患者有右上腹轻度不适、隐痛或上腹部胀痛等非特异症状。进展至后期可出现腹水、食管和胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。
（4）实验室检查
①血浆蛋白
血浆蛋白总量改变和白球蛋白比例倒置是最常见的生化异常，部分患者血浆蛋白电泳示α1-球蛋白、α2-球蛋白、β-球蛋白增加。脂肪肝恢复后，血浆蛋白异常较其他指标恢复要晚，经3～6个月之后才恢复正常。
②血清谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）(https://www.daowen.com)
前者增高不明显，AST/ALT＞2有诊断意义，ALT升高不灵敏是因乙醛使酶的活性辅因子B6下降所致。肝组织内ALT比AST活性受抑制更显著。
③γ-谷氨酰基转肽酶（γ-GT）
酒精损伤肝细胞微粒体时升高较灵敏，是诊断酒精性肝病的较敏感指标。
④酒精口服法负荷试验
检测糖蛋白、前白蛋白、α2HS糖蛋白、触珠蛋白的变化，上述指标在酒精性脂肪肝时均降低。
⑤B超检查
B超下弥漫性脂肪肝可分为三种：Ⅰ.轻度脂肪肝表现为近场回声增强，远场回声衰减不明显，肝内管状结构可见；Ⅱ.中度脂肪肝前场回声增强，后场回声衰竭，管状结构模糊；Ⅲ.重度脂肪肝近场回声显著增强，远场明显衰减，管状结构不清，无法辨认。局限性脂肪肝的超声改变是非均匀性分布，声像表现为多发性强回声结节，但无包块效应，必要时可行肝脏活组织检查。
⑥CT检查
其准确性优于B超，主要显示肝实质密度普遍或局灶性降低。
（5）诊断鉴别
1）酒精性肝病临床诊断标准：
①有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量＞80 g/d。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响。乙醇量（g）=饮酒量（mL）×乙醇含量（%）×0.8。
②临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛、食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神症状和蜘蛛痣、肝掌等表现。
③血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil）、凝血酶原时间（PT）、平均红细胞容积（MCV）和缺糖转铁蛋白（CDT）等指标升高。其中AST/ALT＞2、GGT升高、MCV升高为酒精性肝病的特点，而CDT测定虽然较特异但临床未常规开展。禁酒后这些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常（但GGT恢复较慢），有助于诊断。
④肝脏B超或CT检查有典型表现。
⑤排除嗜肝病毒现症感染以及药物中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等。
符合第①、②、③项和第⑤项或第①、②、④项和第⑤项可诊断酒精性肝病；仅符合第①、②项和第⑤项可疑诊酒精性肝病。
2）符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下。
①轻症酒精性肝病：肝脏生物化学指标、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常。
②酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST或GGT可轻微异常。
③酒精性肝炎：本质是短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上，主要表现为血清ALT、AST升高和血清TBil明显增高，可伴有发热、外周血中性粒细胞升高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。
④酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变。
酒精性脂肪肝的实验室检查流程如图4-9所示。
图4-9 酒精性脂肪肝的实验室检查流程图
2.非酒精性脂肪性肝病
（1）非酒精性脂肪性肝病概述
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要类型，普通成人NAFLD患病率为10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。
非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。
（2）病因
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）分原发性和继发性两大类，前者与胰岛素抵抗和遗传易感性有关，而后者则由某些特殊原因所致。营养过剩所致体重增长过快和体重过重、肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝均属于原发性非酒精性脂肪性肝病范畴；而营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物、环境和工业毒物中毒等所致脂肪肝则属于继发性非酒精性脂肪性肝病范畴。
（3）病理
按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，非酒精性脂肪性肝病可分为：单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎相关性肝硬化。
①单纯性脂肪肝
依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0～F4）：
F0：＜5%肝细胞脂肪变；
F1：5%～30%肝细胞脂肪变；
F2：30%～50%肝细胞脂肪变性；
F3：50%～75%肝细胞脂肪变；
F4：75%以上肝细胞脂肪变。
②非酒精性脂肪性肝炎
非酒精性脂肪性肝炎是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。脂肪肝程度分为4度（F0～F4）；炎症程度分为3级（G0～G3）。
③非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化
肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有无界面性肝炎，分为活动性和静止性。
（4）临床表现
①脂肪肝的病人多无自觉症状，部分病人可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。
②可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关症状。
（5）检查
①B超诊断
Ⅰ.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减。
Ⅱ.肝内管道结构显示不清。
Ⅲ.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝。
Ⅳ. 彩色多普勒血流显像提示肝内血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。
Ⅴ.肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。
具备上述第Ⅰ项及第Ⅱ～Ⅳ项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第Ⅰ项及第Ⅱ～Ⅳ项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第Ⅰ项以及第Ⅱ～Ⅳ项中两项和第Ⅴ项者为重度脂肪肝。
②CT诊断
弥漫性肝脏密度降低，肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者为中度；肝/脾CT比值≤0.5者为重度。
③肝脏穿刺肝活体组织检查。
（6）诊断及鉴别诊断
①诊断
非酒精性脂肪性肝病的诊断需具备以下3项条件：
Ⅰ.无饮酒史或饮酒含乙醇量每周小于140 g（女性＜70 g）。
Ⅱ.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。
Ⅲ.肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。
②鉴别诊断
需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；并需除外药物（他莫昔芬、胺碘酮、甲氨蝶呤、糖皮质激素）、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、乏β脂蛋白血症以及与先天性胰岛素抵抗综合征等相关的脂肪肝。