第四节 蛋白尿
【概述】 正常情况下，尿蛋白排泄应低于150 mg/24 h。临床上将尿蛋白定性检查为阳性或定量大于150 mg/24 h时称为蛋白尿。尿白蛋白排泄在正常情况下应低于20 μg/min或30 mg/24 h，当尿白蛋白排泄在20 ～ 200 μg/min或30 ～ 300 mg/24 h的范围，或尿白蛋白/尿肌酐为30 ～ 300 mg/g时，称为中度增加的白蛋白尿（旧称微量白蛋白尿）；超过上述中度增加的白蛋白尿诊断标准上限时，称为重度增加的白蛋白尿（旧称大量白蛋白尿）。
【发病机制】 蛋白尿的产生机制包括肾小球滤过膜机械屏障受损、电荷屏障受损、血流动力学异常和肾小管重吸收功能障碍等。根据是否有病理意义，蛋白尿可分为生理性蛋白尿和病理性蛋白尿。
1.生理性蛋白尿 无器质性病变，包括：① 功能性蛋白尿：指一过性的蛋白尿，常见于高温环境、寒冷、高热、心力衰竭、交感兴奋或剧烈运动后，常表现为轻度蛋白尿，尿蛋白定量＜1 g/d，故在以上情况改善后应复查尿蛋白情况；② 直立性蛋白尿：常见于青春发育期的青少年，在静息平卧状态下尿液中无蛋白检出，但直立时可超过正常，尿蛋白定量一般＜1 g/d，也可多达2 g/d，一般无高血压、水肿、血尿等表现。这可能与体位改变后肾小球内血流动力学改变，或主动脉、肠系膜上动脉压迫左肾静脉相关。部分肾小球疾病患者早期也可仅表现为直立性蛋白尿，因此应每年重新评估。
2.病理性蛋白尿 根据蛋白来源分为：① 肾小球性蛋白尿：由于肾小球滤过膜机械和（或）电荷屏障受损，导致血浆蛋白从滤过膜滤出而进入尿中。肾小球性蛋白尿还可分为选择性蛋白尿（相对分子量中等的白蛋白为主）和非选择性蛋白尿（相对分子量较大和中等的蛋白质同时存在，提示肾小球毛细血管壁出现了严重断裂和损伤）。肾小球性蛋白尿见于肾小球疾病，排泄量每天不一，通常＞1 g/d，极少数情况下可达到30 g/d；② 肾小管性蛋白尿：肾小管功能正常时，小分子量蛋白几乎完全被重吸收；当肾小管功能受损时，可引起小分子量蛋白的丢失。一般而言，小管液中的小分子量蛋白分子量在1万 ～ 5万，主要成分包括溶菌酶、视黄醇结合蛋白、α1或β2微球蛋白等，也可因肾小管重吸收滤过白蛋白的功能受损而出现白蛋白，以及免疫球蛋白轻链（本周蛋白）排出。肾小管性蛋白尿的尿蛋白定量一般＜1 g/d，常见病因包括各种间质性肾炎、肾小管酸中毒、重金属中毒、药物及肾移植术后；③ 溢出性（肾前性）蛋白尿：肾小球滤过功能和肾小管重吸收功能均正常，但血浆中某些小分子蛋白质异常增多，从肾小球滤过膜滤出过多而超出肾小管的重吸收能力，从尿中排出，称溢出性蛋白尿。主要见于浆细胞增生性疾病，体内产生大量轻链、重链或各种免疫球蛋白片段等小分子，也可以见于急性粒—单核细胞白血病（溶菌酶）、横纹肌溶解（肌红蛋白）或血管内溶血（未与珠蛋白结合的游离Hb）；④ 组织性（肾后性）蛋白尿：主要成分是肾脏或其他组织的分解代谢产物，包括小分子量蛋白、多肽等，也可见Tamm-Horsfall蛋白，通常与泌尿道感染和白细胞尿有关。需要注意的是，有些患者可能有不止一种类型的蛋白尿，例如肾小球疾病可伴随近端肾小管损伤而导致肾小管性蛋白尿。此外，多发性骨髓瘤除了会引起溢出性蛋白尿外，还可能因肾小球和（或）肾小管损伤而出现相应类型的蛋白尿。
【诊断与鉴别诊断】 当发现蛋白尿时，按以下流程进行蛋白尿的诊断和鉴别诊断（图1—2）。
1.是否是真性蛋白尿 当尿中出现蛋白质时，首先要确定是否为真性蛋白尿。当尿中有大量血液、脓黏液等成分时，可能导致尿蛋白定性试验阳性，称为假性蛋白尿，一般并无肾脏损害，需要排除影响因素后复查。
2.鉴别是生理性还是病理性蛋白尿
（1）详细询问病史和体格检查以发现潜在的病因，如糖尿病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病或既往肾病史。
（2）尿沉渣检查以寻找提示肾小球疾病的依据，如异型红细胞（特别是棘红细胞）、红细胞管型、无感染时的白细胞或白细胞管型。
（3）通过测量血肌酐水平估算肾小球滤过率（eGFR），并通过肾脏超声评估肾脏大小和形态，以了解肾功能的损害程度。
（4）测定24 h蛋白尿定量和尿白蛋白量。(https://www.daowen.com)
通过病史、体格检查和实验室检查后，若发现没有明显病因的单纯性蛋白尿患者（尿沉渣正常、肾功能正常、尿蛋白＜3.5 g/d且以白蛋白为主），则需在排除影响因素后复查，评估是否为生理性蛋白尿。年龄＜30岁时，还需评估是否为直立性蛋白尿。检查流程：① 排去晨尿；② 在患者进行正常活动时收集直立位尿液，在睡前排最后一次尿；③ 在睡眠中保持仰卧位，使用另一个容器收集夜间尿液，并在起床活动前排最后一次尿；④ 测定直立位及卧位尿液的蛋白含量，比较两者的差异；如直立位蛋白尿升高，而卧位蛋白尿正常，则为阳性。
图1—2 蛋白尿的诊断和鉴别诊断思路
ANA：抗核抗体；HCV：丙型肝炎病毒；eGFR：表皮生长因子受体；PLA2R：抗磷脂酶A2受体；FSGS：局灶节段性肾小球硬化
3.分析病理性蛋白尿的原因 当排除生理性蛋白尿，确定为病理性蛋白尿后，需进行全面评估。综合病史和体格检查，观察有无肾小球源性血尿、尿蛋白程度、尿蛋白成分是否以白蛋白为主、是否有肾功能减退、肾脏是否萎缩等，并进一步完善相关的血清学检查。若患者符合肾穿刺指征且无禁忌证，建议行肾穿刺活检术。最终，根据以上情况对蛋白尿的病因进行诊断和鉴别诊断。
（1）若蛋白尿以非白蛋白为主，需要完善血、24 h尿蛋白电泳，血、尿免疫固定电泳，以及血游离轻链检查，明确是否有副蛋白肾病可能。
（2）血清学和影像学检查：若无特异性临床提示，应检测HbA1c、C3和C4、ANA和dsDNA、HIV、HBV、HCV、血清蛋白电泳、血游离轻链和血免疫固定电泳、肿瘤筛查、抗PLA—2R抗体（尿蛋白定量＞3.5 g/d时）、ANCA和抗GBM抗体（伴肾小球性血尿时），以及其他临床或病理提示的血清学检查或基因检测。
（3）24 h尿蛋白电泳（UPEP）：利用电泳技术分离不同分子量的尿蛋白，从而判断蛋白尿性质的一种方法。同时，还可检测并定量尿液中的单克隆蛋白（又称M蛋白）。M蛋白的形式可以是同时含有重链和轻链的完整免疫球蛋白，也可以是仅包含轻链或重链的免疫球蛋白，尿中轻链最低检测阈值为20 mg/L。
（4）尿免疫固定电泳（IFE）：为识别尿中M蛋白的首选方法，比UPEP更加敏感，轻链最低检测阈值为5 mg/L，还可以确定尿液单克隆蛋白重链和轻链的类别。不足之处是不能估算单克隆蛋白尿的量，所以要与UPEP联合应用。利用热沉淀法进行的尿本周蛋白定性试验，因其敏感度低，已较少使用，现推荐行24 h UPEP和尿IFE。
（5）肾活检指征：① 尿蛋白定量＞3.5 g/d（肾病范围）、非肾病范围但尿蛋白定量＞0.5 g/d并伴有尿沉渣阳性（即肾小球血尿或细胞管型）或eGFR下降，且肾脏无明显萎缩者，一般应行肾活检确诊。但以下情况可除外：a.考虑蛋白尿为糖尿病所致；b.可通过微创组织活检诊断的原发性或继发性淀粉样变所致的肾病综合征；c.已确诊恶性肿瘤；d.尿蛋白水平随时间缓慢增加达肾病范围的重度肥胖患者；② 单纯性非肾病性蛋白尿患者中，如果后续监测显示蛋白尿程度增加且持续超过1 g/d，或患者出现新的肾小球性血尿、高血压或eGFR下降，通常做肾活检；但如果考虑是长期糖尿病或高血压等情况导致，则无需活检；③ 对于单纯性非肾病性蛋白尿患者，若其他方式不能确诊，肾活检可能有助于诊断可疑的系统性或遗传性疾病；④ 对于狼疮患者，出现以下任何一项需考虑肾活检：a.尿蛋白定量＞0.5 g/d；b.尿沉渣有活动性发现；c.无明确原因下血清肌酐升高；⑤ 单纯性蛋白尿（无肾小球性血尿、肾功能正常、没有证据表明存在可引起肾小球肾炎的全身性疾病如SLE、血管炎或M蛋白血症）＜1 g/d，通常不予肾活检。
（肖婧）