第七节 低磷血症
【概述】 成人血清无机磷浓度低于0.8 mmol/L（2.5 mg/dL）即为低磷血症，是肾脏病中常见的电解质代谢紊乱。肾脏是调控血磷的最主要器官，钠磷共转运体是磷吸收的主要通道，维生素D、PTH、成纤维细胞生长因子23（FGF23）是调控血磷的主要激素。各种遗传性或获得性因素引起调磷激素水平异常、钠磷共转运体功能异常或肾小管损伤均可导致肾性失磷，引起低磷血症，其病因诊断依赖调磷激素及尿磷排泄水平的测定，治疗需因病制宜，依据病因有选择性地补充磷、钙、维生素D或外科治疗，而针对FGF23的单抗的出现则为特定类型低磷血症的治疗带来新选择、新希望。
【发病机制】 机体内血磷的稳态依赖于肠道对磷的吸收、肾脏对磷的排泄及与组织细胞、骨质之间磷的交换（图2—4），正常人体内每日经肠道吸收0.9 ～ 1.0 g磷元素，肾脏是最主要的排磷器官，血磷可经肾小球全部滤过，近80%的尿磷可被肾近端小管重吸收。骨是贮存磷的主要部位，存储80% ～ 90%的磷元素，血磷总量仅占体内磷元素总量的2% ～ 3%。血磷的正常值范围因年龄而异，正常成年人血磷的参考范围为0.8 ～ 1.45 mmol/L，未成年儿童及青少年的血磷参考范围随着年龄减低而升高，详见表2—1。
表2—1 不同年龄段血磷正常值参考范围
磷的吸收与重吸收主要通过分布于小肠及肾近曲小管刷状缘的2型钠磷共转运体（NPT）完成，该过程主要为主动运输，其中NPT2a与NPT2c主要分布于肾近曲小管，重吸收尿磷，NPT2b主要分布于小肠，负责肠道对磷的吸收。
体内调控磷代谢的激素主要有3种：活性维生素D、PTH、FGF23。维生素D经肝脏25—羟化酶及肾脏1α—羟化酶羟化转变为活性维生素D，作用于维生素D受体，上调NPT2的表达，促进磷的（重）吸收以升高血磷。PTH是由甲状旁腺分泌，下调NPT2的表达使得血磷降低。FGF23主要由骨组织产生，作用于其受体FGFR，在共受体α—klotho的帮助下，下调NPT2表达以降低血磷。三种激素与血磷之间存在相互影响。低血磷可促进活性维生素D产生以升高血磷，高血磷则促进PTH产生降低血磷，活性维生素D可刺激FGF23表达、抑制PTH合成，而PTH可促进活性维生素D合成，FGF23则抑制活性维生素D合成、促使其分解。这三种调磷激素均可作用于肾脏，通过控制NPT2的表达维持血磷的稳定。
图2—4 血磷稳态调节示意图
（—）：降低；（+）：升高；FGF23，成纤维细胞生长因子23；PTH：甲状旁腺激素；1,25—（OH）2—D3：1,25—二羟维生素D3
因此，磷的吸收减少、排出增多或是体内分布异常均可导致低磷血症，其中调磷激素异常、NPT2异常或是肾小管损伤引起的肾脏排磷过多是低磷血症的重要病因。对于肾性低磷而言，维生素D摄入不足、肿瘤分泌调磷激素、药物影响肾脏对磷的重吸收为最常见的获得性病因，PHEX基因突变导致的X连锁低磷血症（XLH）则为最常见的遗传性疾病。
【临床特点】 低磷血症常无明显临床症状，临床表现存在异质性，与发病年龄、低磷程度和血磷降低速度有关，其最主要累及骨骼系统，表现为佝偻病或软骨病，二者虽均为骨矿化异常所致，但佝偻病侧重于干骺端新生骨的矿化障碍，因此仅发生于处于生长发育阶段、生长板未闭合的儿童，而软骨病则为已形成的骨（旧骨）在重构过程中出现的矿化障碍，在儿童和成人中均可发病。佝偻病主要表现为身高受限、骨骼畸形（手足镯征、肋串珠、内翻外翻畸形等）、骨折、牙釉质发育不全及牙周脓肿等。软骨病则主要表现为骨痛、鸡胸、脊柱弯曲、假性骨折等。
此外，由于低磷血症可导致细胞内ATP合成减少、供能不足，故可导致神经、肌肉、血液系统等方面的相关表现，如感觉异常、四肢轻瘫、肌无力、横纹肌溶解、溶血性贫血、白细胞功能异常等。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断要点 低磷血症的诊断依据血磷水平，其病因诊断需依赖详细的病史询问、临床表现、实验室检验及影像学检查方可初步判断，怀疑遗传性疾病需明确疾病类型时往往依赖于基因检测。
（1）病史询问：应注意询问家族史、饮食中是否存在维生素D及钙的缺乏、是否有充足的阳光照射及是否存在影响吸收的其他疾病，对于儿童还应询问喂养史。
（2）临床表现：常无明显临床表现，需注意是否存在骨骼畸形、异常步态、肌无力、骨痛、生长发育受限等情况，如有感觉运动等方面异常，亦需考虑是否存在低磷。
（3）实验室检验：应包含血尿肌酐、同步血尿电解质、碱性磷酸酶（AKP）、25—羟维生素D3、1，25—二羟维生素D3、PTH、FGF23等指标的测定，最大肾小管磷重吸收率与肾小球滤过率之比值（TmP/GFR）是明确患者是否存在肾性失磷的主要指标，其可参照如下公式计算，参考范围见表2—2。
（4）影像学检查：X线片可为佝偻病和软骨病提供证据，若怀疑肿瘤则需同时完善功能显像和解剖成像（如CT、MRI）检查等以进行排查。
表2—2 TmP/GFR参考范围
注：TmP/GFR，最大肾小管磷重吸收率与肾小球滤过率之比值。
2.病因鉴别 常见低磷血症病因鉴别要点如下。
（1）维生素D摄入不足：常见于儿童，多有营养摄入不均衡（如长期母乳喂养而不添加辅食）或缺少阳光暴露，患者体内活性维生素D及血钙水平降低，PTH明显升高。
（2）肿瘤性骨软化症：患者体内FGF23水平明显升高，活性维生素D水平偏低，PTH无明显升高，伴功能显像（如111In标记的奥曲肽SPECT—CT）和解剖成像（如CT、MRI）结果明确的肿瘤病史。
（3）药物性肾小管损害：患者存在影响肾脏排磷的用药史，临床上常表现为范科尼综合征，除低磷血症外可有氨基酸尿、肾性糖尿、高氯性代谢性酸中毒、肾性失钠失钾、低尿酸血症、中低分子量蛋白尿等肾脏近端小管广泛功能异常的表现。
（4）X连锁低磷血症：患者多有家族史，无明显饮食维生素D及钙摄入不足，多于儿童期起病，表现为佝偻病及生长发育受限，辅助检查提示FGF23升高、活性维生素D水平偏低，PTH无明显升高。
Haffner等提出低磷血症可依据调磷激素及尿磷排泄水平进行病因鉴别（图2—5）。当患者存在低磷血症时，PTH升高主要指向维生素D或PTH水平异常导致的低磷血症。若PTH处于正常或偏低范围，则进一步计算患者TmP/GFR。若患者TmP/GFR升高，则说明患者不存在肾性失磷，其低磷的原因可能为磷摄入不足、肾外磷清除增多及体内磷的重分布所致。若患者TmP/GFR降低，再评估患者循环FGF23水平，如若FGF23升高则提示FGF23相关低磷血症；如若FGF23水平不高，则考虑NPT相关或小管功能受损导致的低磷血症。如需进一步明确具体疾病类型，则需进行继发因素排查及基因检测，明确患者有无营养摄入问题、有无服用相关药物及是否合并肿瘤等。
图2—5 低磷血症病因诊断流程图
PTH：甲状旁腺激素；FGF23：成纤维细胞生长因子23；NPT，钠磷共转运体
【治疗】
1.治疗原则 低磷血症治疗需依据病因结合临床症状及相关检验检查有选择性地进行，并非单纯补磷。
2.一般治疗 获得性病因导致的低磷血症通常在消除病因后即可改善，如停用导致低磷的药物，通过手术切除、放疗及消融等方式争取消除肿瘤等，若低磷仍无法改善，则需进行内科治疗及饮食疗法。
常用的内科治疗药物有补磷制剂、维生素D制剂、钙剂和拟钙剂等，国内的口服补磷制剂主要为中性磷合剂，不同配方含磷量存在差异，因此需依据不同制剂的实际含磷量决定每日用量。日常饮食中含磷量较高的食物有肉、奶、蛋、豆类及豆制品、坚果、种子、谷物和干货等。
维生素D水平异常所致低磷血症因其始动因素为维生素D不足或受体功能异常，不需常规补磷。当维生素D摄入不足引起低磷导致营养性佝偻病发生时，应在补钙（≥500 mg/d）的基础上根据年龄选择单次大剂量或90天持续补充维生素D，较为推荐的是90天疗法，具体为：12个月以内婴儿补充维生素D 2 000 U/d，12个月 ～ 12岁儿童补充3 000 ～ 6 000 U/d，12岁以上儿童补充6 000 U/d。遗传性维生素D相关低磷血症需补充活性维生素D。
非手术治疗的原发性甲状旁腺功能亢进症可用西那卡塞降低血钙和PTH，二膦酸盐改善骨密度，若存在维生素D缺乏则需同时补充维生素D。
NPT异常导致低磷血症的患者因其体内活性维生素D偏高同时尿钙增高，故仅需单纯补磷，补磷的目标是降低体内升高的活性维生素D水平，从而减少小肠对钙的吸收，缓解高尿钙。肾小管功能受损导致的低磷需在补磷的基础上同时纠正其他电解质及酸碱平衡紊乱。
FGF23水平异常引起的低磷血症因其低血磷、低活性维生素D，故需同时补磷及活性维生素D以达到改善骨骼畸形及促进生长发育（儿童）或改善血磷水平（成人）的目标。以XLH儿童为例，补磷的起始剂量推荐为20 ～ 60 mg/（kg·d），而骨化三醇的推荐补充剂量为20 ～ 30 ng/（kg·d），需监测血磷、血钙、尿钙排泄率、AKP、PTH等调整用量。
3.特殊治疗 2018年针对FGF23的完全人源化单克隆IgG1抗体Burosumab上市，该单抗目前获批用于治疗1岁及以上儿童和成人的XLH。欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准Burosumab用于儿童的起始治疗剂量分别为0.4 mg/kg体重和0.8 mg/kg体重，每2周皮下注射一次维持治疗，剂量可根据血磷水平按照每次0.4 mg/kg向上滴定，最大单次剂量为2 mg/kg体重（单次总剂量不超过90 mg）。成人XLH患者Burosumab起始治疗剂量为1 mg/kg体重，每4周皮下注射一次维持，剂量亦可递增，最大单次剂量为90 mg。
【预后】 预后较好，肾功能影响小，多因骨骼系统累及导致生长发育及日常活动能力受限。(https://www.daowen.com)
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，33岁，因“全身疼痛伴行走困难1年余，发现低血磷3个月”入院就诊。患者1年多前无明显诱因下出现全身疼痛，载重部位尤甚，起初患者未予重视，后疼痛逐渐加重，且出现行走困难、四肢乏力、活动受限，无发热、皮疹、晨僵、感觉异常、关节肿胀等不适，无肉眼血尿、泡沫尿、尿量减少，无尿频尿急尿痛，无胸闷胸痛、咳嗽咳痰等不适，患者遂于3个月前就诊查Scr 84 μmol/L，尿酸 95 μmol/L，血钾3.15 mmol/L，血磷0.38 mmol/L，血钙2.1 μmol/L，AKP 356 U/L，25—羟维生素D331.9 nmol/L，PTH 11.6 pg/mL，24 h尿钾27.54 mmol/24 h，24 h尿磷10.9 mmol/24 h，24 h尿蛋白59 mg/24 h，血常规及肝功能未见异常。本次发病以来，体重无明显变化，身高减少3 cm。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；慢性乙型病毒性肝炎5年余，服用阿德福韦10 mg qd 4年，否认伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；从事动画设计，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压115/77 mmHg，心率80次/分，SpO299%，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，步入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，颈软，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—）。四肢肌力Ⅳ+，双下肢肌肉萎缩，无水肿，双侧足背动脉搏动存在。胸骨、腰椎、肋骨压痛（+），髋部活动受限。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 5.3×109/L，N 65.2%，Hb 130 g/L，PLT 175×1012/L。
（2）尿常规：尿pH 7.28，尿蛋白（—），RBC 0/HP，WBC 0/HP。
图2—6 患者胸部X线片
（3）生化：葡萄糖5.23 mmol/L，前白蛋白236 mg/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶29 U/L，碱性磷酸酶356 U/L，γ谷氨酰基转移酶50 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素0.7 μmol/L，总蛋白65 g/L，白蛋白38 g/L，白球比例1.41，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素5.6 mmol/L，肌酐84 μmol/L，尿酸95 μmol/L，钠140 mmol/L，钾3.15 mmol/L，氯112 mmol/L，二氧化碳22.0 mmol/L，钙2.10 mmol/L，磷0.38 mmol/L，甘油三酯2.85 mmol/L↑，总胆固醇2.10 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL—C）1.59 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）5.15 mmol/L↑。
（4）尿液生化：24 h尿蛋白59 mg/24 h，24 h尿钠298 mmol/24 h，24 h尿钾27.54 mmol/24 h，24 h尿氯170 mmol/24 h，24 h尿钙6.5 mmol/24 h，24 h尿磷17.82 mmol/h，尿液肌酐7.94 mmol/L，24 h尿葡萄糖17.82 mmol/24 h，尿HC
16.7 mmol/L。
（5）血气分析：pH 7.32，PO213 kPa，PCO24.7 kPa，SaO299%，实际HC
20.3 mmol/L，标准碱剩余—4.3 mmol/L，血浆TCO221.5 mmol/L。
（6）DIC：APTT 27.0秒，PT 11.4秒，INR 0.97，TT 17.60秒，Fg 3.5 g/L，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量0.17 mg/L。
（7）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（8）感染指标：HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV—DNA＜1×103、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（9）肿瘤指标：均阴性。
（10）钙磷代谢：PTH 11.6 pg/mL，25—OH—D 31.9nmol/L。
（11）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾115 mm×46 mm，右肾120 mm×50 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（12）胸部（图2—6）及脊柱X线片：肋骨骨折？椎体压缩，脊柱侧凸。
（13）骨密度检查：重度骨质疏松。
（14）心电图：未见明显异常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年男性，慢性乙型肝炎病史，长期服用阿德福韦。
（2）以全身疼痛伴行走困难起病，低磷血症合并低血钾、低血钙，肾功能正常，不伴血尿、蛋白尿等其他表现。
（3）查体：四肢肌力4级，双下肢肌肉萎缩，胸骨、腰椎、肋骨压痛阳性，髋部活动受限。
（4）辅助检查：提示低磷、低钾、低钙、高氯性代谢性酸中毒，低尿酸血症，碱性尿、肾性糖尿，25—羟维生素D3水平降低。
（5）骨骼系统受累明显，存在身高减少、骨质疏松、脊柱侧凸、椎体压缩等表现，AKP升高明显。
问题2：患者是否存在肾性失磷？其低磷血症可能的病因是什么？
（1）患者存在肾性失磷：根据患者生化指标可知患者血肌酐84 μmol/L，血磷0.38 mmol/L，24 h尿磷17.82 mmol/h，尿液肌酐7.94 mmol/L，计算患者TmP/GFR=0.27，较正常值明显降低，故患者存在肾性失磷。
（2）患者无饮食摄入减少，存在肾性失磷，PTH水平正常范围，同时合并肾性失钾、肾性糖尿、尿液酸化功能异常、低尿酸血症等肾小管损伤的表现，血气分析提示高氯性代谢性酸中毒，肿瘤、自身免疫等指标均为阴性，结合患者长期服用阿德福韦治疗慢、乙型肝炎的病史，而核苷酸类抗病毒药具有肾毒性，损伤肾小管上皮细胞，故考虑患者低磷血症的病因为其长期服用阿德福韦导致肾小管损伤引起的范科尼综合征。
问题3：简述该患者治疗要点。
（1）停用阿德福韦，改为恩替卡韦或丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
（2）给予食补+中性磷合剂补磷，活性维生素D及钙片改善骨质疏松，枸橼酸钾补钾。
（3）密切监测血尿同步电解质（尤其血磷水平），根据结果调整药物剂量。
（4）运动训练，定期评估患者骨痛缓解情况及活动能力。
问题4：饮食中含磷量较高的食物有哪些？
饮食中含磷量较高的食物有肉、奶、蛋、豆类及豆制品、坚果、种子、谷物和黑木耳等干货。
（陈楠 张碧玉）