第八节 高磷血症
【概述】 正常人体含磷总量为10 g/kg，其中绝大多数（85%）与钙结合在骨骼，14%在其他组织细胞内，1%存在于细胞外液（其中一部分为血磷）。血磷绝大部分以无机盐形式存在，浓度为0.81 ～ 1.45 mmol/L（2.5 ～ 4.5 mg/dL），血浆蛋白水平对血磷影响不大。高磷血症是指成人血清磷＞1.5 mmol/L（4.7 mg/dL），儿童血清磷＞2 mmol/L（6.2 mg/dL）。高磷血症主要原因为急慢性肾功能不全，同时有内源性或外源性磷负荷加重；亦可因原发性肾小管功能缺陷，使磷在肾小管重吸收增加。其他少见原因包括：甲状旁腺功能减退症、维生素D中毒、磷向细胞外移出［急性酸中毒，骨骼肌破坏，高热，恶性肿瘤（化疗），淋巴细胞性白血病］使用含磷缓泻剂及磷酸盐静注。急性高血磷常伴有低血钙的临床表现，出现手足搐搦。慢性高磷血症主要导致异位钙化，钙化部位包括心脏、皮肤、血管以及肺、胃、肾、关节附近的软组织，可影响各脏器的功能，引发左心室功能不全、心肌梗死、心律失常、尿毒性小动脉钙化病、肿瘤样软组织钙化继发溃烂及感染、皮肤瘙痒。不论急性或慢性高磷血症都应在治疗基础疾病的同时采取必要的治疗措施。预后一般良好，但CKD 5期透析患者反复的高磷血症容易增加心血管疾病的风险。
【发病机制】
1.急、慢性肾功能不全 是高磷血症最常见原因。肾功能减退后肾脏排磷减少，磷潴留早期即可发生，诱导继发性甲状旁腺素分泌增多，成骨细胞分泌的成纤维细胞生长因子23（FGF23）显著增加，两者均促进磷在肾脏的排泄；同时FGF23还能减少1，25—二羟维生素D3的合成，进而抑制肠道磷的吸收，间接减少磷潴留。然而随着肾小球滤过率的显著下降，甲状旁腺及FGF23无法促进肾脏磷排泄，反之，PTH促使骨盐释放增加，FGF23则对心血管系统产生一系列不良反应，血磷出现明显升高。
2.骨磷释放增加 继发性甲状旁腺功能亢进，因PTH溶骨作用增强，骨中的磷释放增加，可导致血磷升高；也可见于甲状旁腺功能低下（原发性、继发性和假性）时，尿排磷减少导致血磷增高。
3.磷进入细胞外液增多 应用含磷缓泻剂或灌肠剂、维生素D中毒、与FGF23基因突变相关的家族性肿瘤钙质沉着症，磷进入细胞外液增多；此外，磷从细胞内移到细胞外，也可致细胞外液磷增多，见于急性酸中毒、骨骼破坏、急性溶血、严重肌肉损伤、高热、恶性肿瘤（化疗）等。
【临床特点】
1.急性高血磷常伴有低血钙 故表现为低血钙的临床表现，出现手足搐搦。
2.慢性高磷血症 由于磷在血浆中浓度缓慢升高，低血钙可诱发继发性甲状旁腺功能亢进及肾脏的代偿作用，使血钙浓度正常甚至高于正常，生成的磷酸钙因溶解度小，故在慢性肾功能衰竭时，可发生软组织钙化。当心脏发生钙质沉着时可影响左心室功能及发生心律失常。当主动脉瓣发生钙质沉着时，出现主动脉瓣狭窄，并表现其特异的症状及体征。肾脏可发生间质钙盐沉着，引起肾功能改变。在大关节附近可发生肿瘤样软组织钙化，并继发溃烂及感染。在皮肤血管钙质沉着，可发生皮肤及皮下脂肪坏死。
【诊断及鉴别诊断】
1.根据引起高磷血症的病史 如肾衰竭、化疗、静脉或口服补充磷制剂等，高磷血症的临床表现，如转移性钙化、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症等，结合实验室检查，血清磷浓度成人高于1.5 mmol/L，儿童高于2.0 mmol/L，即可诊断高磷血症。
2.临床需鉴别高磷血症病因
（1）有急性或慢性肾功能衰竭病史，高磷血症病因诊断明确。
（2）肾功能正常出现高磷血症，此时磷负荷已经较正常高出3倍。内源性血磷增高，多有应用抗肿瘤药物史，尤其是治疗淋巴系统肿瘤。若无肾功能损害、无磷负荷加重发生高磷血症时，应考虑肾小管对磷的重吸收增加引起。
（3）血磷升高伴有发育畸形，血中甲状旁腺素及血钙正常，见于假性甲状旁腺功能亢进。若两者血浓度均低，则为甲状旁腺功能减退。若血钙低，而甲状旁腺素血浓度增高，则为甲状旁腺素的靶细胞受体异常。若两者皆不低，则为甲状腺功能亢进。高血磷同时伴有高血钙见于维生素D中毒。
【治疗】
1.一般治疗 若肾功能正常，可通过补给生理盐水，扩大细胞外容积，使磷酸盐经尿排出增加，以降低血磷酸盐；或输入葡萄糖溶液，同时加用胰岛素及排钠利尿剂。
2.药物治疗
（1）含钙磷结合剂：如碳酸钙、醋酸钙。主要不良反应为高钙血症。
（2）含铝磷结合剂：现已淘汰，仅用于其他方法无法控制的高磷血症，疗程宜短，如氢氧化铝，治疗疗程4周，最多不超过12周，氢氧化铝治疗常可引起便秘，有时尚可升高血浆铝水平，导致铝中毒。
（3）非铝非钙磷结合剂：如司维拉姆、碳酸镧、烟酸、考来替兰。
3.透析治疗 对于慢性肾功能衰竭的患者，可用血液透析或腹膜透析控制血磷水平。传统的每周3次，每次4 h的血液透析对血磷清除有限，通过延长血液透析时间或增加血液透析次数可有效控制血磷。
不论急慢性高磷血症，都应当针对基础疾病进行治疗。
【预后】 高磷血症经积极治疗后预后良好。CKD 5期透析患者反复的高磷血症容易增加心血管疾病的风险。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，61岁，因“维持性血液透析21年，全身瘙痒伴肩胛骨疼痛2周”就诊。初步病史采集如下：1993年因反复腰酸，胃纳进行性减退于泌尿外科查IVP示“左肾无功能，右肾梗阻”，血肌酐升高至1 400 μmol/L，诊断尿毒症。遂行动静脉内瘘成形术，给予维持性血液透析治疗，门诊血液透析室随访。1999年患者无明显诱因下出现全身骨痛及皮肤瘙痒，脊柱进行性后凸畸形，身高缩短5 cm以上。近两周，患者瘙痒及肩胛骨疼痛加重，来门诊就诊。追问病史，患者近期未大量摄入荤菜，透析完成顺利。实验室检查示：血钠135 mmol/L，血氯106 mmol/L，血钾3.9 mmol/L，血钙2.9 mmol/L，血磷2.8 mmol/L，血碱性磷酸酶287 U/L，血甲状旁腺素＞2 000 pg/mL。
2.既往史 有高血压史20年，氨氯地平5 mg bid控制血压，最高160/70 mmHg，无糖尿病及冠心病史，否认肝炎及结核等传染病史。否认外伤、手术史。否认药物及食物过敏史。久居原籍，否认疫水及有毒、放射性物质接触史。无吸烟饮酒史。家族中无肿瘤史。(https://www.daowen.com)
3.查体 血压130/80 mmHg，心率83次/分，SpO299%，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。脊柱进行性后凸畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率83次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征（—），移动性浊音（+），双下肢未见明显水肿，双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）B超：甲状腺右叶下极背面10 mm×10 mm，23 mm×23 mm；左叶下极24 mm×19 mm，左叶上极5 mm×6 mm，甲状旁腺多发腺瘤。
（2）放射性核素：见甲状腺两叶下极处甲状旁腺组织显影。
（3）X线：全身骨广泛骨质疏松，伴部分软化及骨质增生改变，符合肾性骨病表现。侧位腹部X线片：腹主动脉钙化。
（4）冠脉CT：左前降支中段见多发钙化性斑块，中段局部管腔狭窄90% ～ 95%，钙化积分950。
（5）骨活检：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年女性。
（2）维持性血液透析21年，出现瘙痒及骨痛。
（3）脊柱进行性后凸畸形，身高缩短5 cm以上。
（4）生化检查示：血钙2.9 mmol/L，血磷2.8 mmol/L，血碱性磷酸酶287 U/L，血甲状旁腺素＞2 000 pg/mL。
（5）辅助检查示：B超：甲状旁腺多发腺瘤。放射性核素：见甲状腺两叶下极处甲状旁腺组织显影。X线：符合肾性骨病表现。侧位腹部X线片：腹主动脉钙化。冠脉CT：钙化积分950。骨活检：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：CKD 5期、维持性血液透析、继发性甲状旁腺功能亢进、高磷血症、高钙血症。
（2）诊断依据：患者维持性血液透析21年，出现瘙痒及骨痛，脊柱进行性后凸畸形，身高缩短5 cm以上。生化检查示血钙2.9 mmol/L，血磷2.8 mmol/L，血碱性磷酸酶287 U/L，血甲状旁腺素＞2 000 pg/mL。B超：甲状旁腺多发腺瘤。放射性核素：见甲状腺两叶下极处甲状旁腺组织显影。故诊断明确，高磷血症的病因主要是CKD 5期肾脏排磷丧失及合并继发性甲状旁腺功能亢进导致的骨磷释放增加。
问题3：简述该患者的治疗原则。
（1）限制磷摄入：K—DOQI指南推荐CKD患者每天磷摄入应＜700 mg。由于食物中的磷主要存在于蛋白质中，过少的蛋白质摄入容易导致营养不良，故透析患者应强调含磷低的优质蛋白饮食。营养教育及评估对于低磷饮食有重要推动作用。
（2）充分透析：3次/周、4 h/次的常规血液透析对磷的清除并不够充分，增加透析剂量或使用血液透析滤过等其他血液透析方案有助于控制血磷达目标水平。
（3）口服磷结合剂：钙磷结合剂（包括碳酸钙与醋酸钙）最经济最常用，但有升高血钙的副作用；铝磷结合剂有铝中毒风险，仅可短期使用；非含钙磷结合剂，如司维拉姆、碳酸镧等，可以有效降磷，且无高钙副作用，但价格昂贵。其他新型磷结合剂如含铁的磷结合剂（蔗糖氢氧化铁、柠檬酸铁）已被美国FDA批准临床应用于肾病透析患者的降磷治疗，我国也已完成Ⅲ期临床试验。烟酸或烟酰胺可以抑制空肠上皮刷状缘的NaPi—2，Tenapanor抑制胃肠道中的钠离子转运蛋白，两种药物均最终降低胃肠道磷酸盐的吸收，目前相关的试验仍在进行中。临床应用时应评估患者钙化情况，全面、动态结合患者血钙、血磷及甲状旁腺激素水平，做出科学合理的选择。
（4）持续性存在高磷血症伴严重继发性甲状旁腺功能亢进症的患者，内科药物治疗无效时应考虑进行甲状旁腺切除术。
问题4：给予患者限磷饮食，同时停用钙磷结合剂，改用碳酸镧。2周后随访血磷、血钙有所下降，予骨化三醇2 μg biw冲击治疗，1个月后骨痛等症状稍好转，但PTH无明显下降，血钙、血磷升高。遂转入外科，行甲状旁腺全切+右前臂肌肉内移植术。术中切除甲状旁腺4枚，病理示：甲状旁腺腺瘤，甲状旁腺结节状增生。术后患者血磷降至正常范围，血PTH及血钙水平急剧下降，予以补钙治疗。1个月后测血PTH渐上升至100 pg/mL，血钙1.9 ～ 2.1 mmol/L，血磷1.2 ～ 1.6 mmol/L。患者骨痛及皮肤瘙痒等症状明显好转。肾病患者血磷控制的靶目标是什么？何时开始随访？
CKD 3期开始监测血磷水平，每6 ～ 12个月一次；CKD 4期，每3 ～ 6个月一次；CKD 5期，每1 ～ 3个月一次。对于CKD 3 ～ 5期的患者血磷需控制在正常生理范围内，对于CKD 5期的透析患者，血磷应尽量降至正常值。
问题5：导致该患者高磷血症的主要原因是什么？是否存在其他脏器病变？
该患者血PTH增高可导致破骨细胞活性增高和骨吸收增强，形成甲状旁腺功能亢进症骨病。PTH升高程度与甲状旁腺功能亢进症骨病严重程度一致。当PTH明显增高、骨溶解增强时，出现显著的高磷血症。侧位腹部X线片及冠脉CT均提示血管钙化。
（陈靖 王梦婧）