第五节 膜性肾病
【概述】 原发性膜性肾病（PMN）是成人原发性肾小球肾炎中常见的病理类型之一，其病理改变主要表现为肾小球基底膜增厚，毛细血管襻上皮侧致密复合物沉积。PMN的致病机制尚不明确，研究显示PLA2R1及HLA单核苷酸多态性等可能增加PMN的易感性。PMN高发于中老年人群，以大量蛋白尿起病，肾脏预后较好，栓塞发生率高。足细胞上PLA2R为PMN最常见的靶抗原，血清中PLA2R抗体的检测可有助于鉴别原发、继发MN，评估治疗效果及预测预后。KDIGO推荐PMN初始治疗应以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）为主。仅对于使用ACEI及ARB治疗6个月无效者加用激素及免疫抑制剂。近年来，利妥昔单抗、ACTH等都被应用于PMN的治疗，显示了不俗的疗效及较高的安全性。
【发病机制】 PMN是一种自身抗体介导的肾小球疾病，其足细胞抗原的探究经历了三个里程碑式的阶段：1959年，Heymann等首次用肾脏近曲小管刷状缘成分免疫大鼠，建立了Heymann肾炎模型，其病理改变与人MN相似，但致病抗原megalin仅为小鼠所有。第二个进展是中性内肽酶（NEP）的发现，NEP是首个在人类身上发现的导致MN的足细胞抗原，可导致新生儿MN。近年来，抗磷脂酶A2Ⅰ型受体（PLA2R1）、Ⅰ型血小板域蛋白7A抗原（THSD7A）、NELL—1及Semaphorin 3B等致病性抗原的发现极大地推动了PMN发病机制研究。目前认为，在PMN患者中，血清中抗体识别并结合足细胞上靶抗原，形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，引起补体途径活化，损伤肾小球。其具体机制尚待探索。PLA2R1及HLA单核苷酸多态性等可能会增加PMN的易感性。
【临床特点】
1.起病特点 PMN好发于中老年人群，男性多见，发病的高峰年龄为50 ～ 60岁。PMN起病隐匿，可无前驱感染史，70% ～ 80%的患者以肾病综合征起病，偶伴有血尿、血压升高等，有70% ～ 85%患者可有PLA2R抗体阳性，3% ～ 5%患者THSD7A阳性。
2.常见并发症
（1）静脉血栓形成：是PMN患者最常见的并发症，有7.2% ～ 51.2% PMN患者在病程中可能会出现静脉血栓，常见部位有肾静脉，其次是肺及下肢静脉。低白蛋白血症及男性是PMN患者发生静脉血栓的高危因素，评估出血风险后，需加强抗凝治疗。
（2）动脉栓塞：据报道，PMN患者1年、3年及5年的累积动脉栓塞率分别为4.4%、8.2%及8.8%，多为心脑血管意外。对于肾病综合征持续不缓解及既往曾有心脑血管事件的PMN患者，极易再次出现动脉栓塞事件，需加强抗血小板黏附治疗。
（3）感染：由于大量尿蛋白随尿液排出，血中免疫球蛋白IgG大量丢失，导致PMN患者免疫力低下，较易出现反复感染。感染易致疾病难以缓解。因而，对于反复不缓解患者，需注意筛查潜在感染灶。
（4）急性肾损伤：需根据肾前性、肾性及肾后性注意筛查病因，常见的病因有容量不足、药物相关性肾损伤等，需及时诊断，多数治疗后可缓解。
【病理特点】
1.光镜特点 肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚，毛细血管襻上皮侧可见致密复合物沉积（图3—5）。
2.免疫荧光 IgG和C3沿肾小球基底膜弥漫颗粒样沉积。IgG亚群中，以IgG4沉积为主，PLA2R抗原多为阳性。见图3—6。
图3—5 MN光镜（GBM弥漫增厚，肾小球上皮侧可见钉突形成。由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
图3—6 IgG免疫荧光×400（IgG沿肾小球基底膜弥漫颗粒样沉积。由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
图3—7 MN电镜（GBM可见大量电子致密物沉积。由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
3.电镜 基底膜上皮下或基底膜内散在或规则分布的电子致密物沉积，上皮细胞广泛足突融合。见图3—7。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于疑似PMN患者，排除继发因素后，可通过肾穿刺病理进一步明确诊断。PLA2R抗体对PMN诊断及预测疗效、预后具有价值。
（1）PMN诊断主要根据肾活检，血清PLA2R抗体具有辅助诊断的作用，但不能代替肾活检。
（2）PMN与继发性膜性肾病鉴别诊断：乙型肝炎及肿瘤相关的膜性肾病也可伴有高血清PLA2R抗体，仅狼疮性肾炎中血清PLA2R抗体检出率较低。由此，目前认为血清PLA2R抗体可有效鉴别狼疮性肾炎及PMN。
（3）疗效预测：研究发现血清PLA2R抗体水平可有效提示疾病活动情况，且较蛋白尿更为灵敏、反应更早。
（4）预后预测：血清低PLA2R抗体患者较高滴度患者出现自发缓解概率更高，预后更优。
2.鉴别诊断 PMN需与继发性膜性肾病进一步进行鉴别。常见的继发因素如下。
（1）感染性疾病相关的膜性肾病：最常见的有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等。患者常有明确的感染史，血清中可见相关病毒指标阳性，部分可见病毒复制活跃。病理上可见乙型肝炎或丙型肝炎抗原沉积，以此确诊。
（2）自身免疫性疾病相关的膜性肾病：最常见的为系统性红斑狼疮等。患者常呈多系统累及，血清中相关免疫指标阳性。病理上除膜性肾病改变外，可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等，IgG亚型中以IgG2及IgG3为主。
（3）恶性肿瘤相关的膜性肾病：以实体肿瘤较为常见，好发于肺癌、胃癌及肾癌等。半数在肾穿刺时可确诊，部分病例在肾穿刺1年内诊断。手术彻底切除肿瘤或化疗肿瘤完全缓解后，膜性肾病也缓解；肿瘤复发后，膜性肾病再次出现或加重。病理上可见肾小球炎细胞浸润，IgG分型中以IgG1及IgG2为主。部分文献报道THSD7A抗体阳性可提示与肿瘤相关的膜性肾病，但由于样本量较小，有待更多临床试验进一步验证。
（4）重金属及药物相关的膜性肾病：常见的药物有NSAID等，患者多有相关接触或使用史，对有职业接触史的患者可行重金属毒物检测。一般停药后，多数患者可缓解。病理上与IMN相似，主要可通过病史来进行鉴别。
【治疗】
1.治疗原则 KDIGO指南根据蛋白尿、肾功能及血清PLA2R抗体将患者分为4组：
（1）低危组：尿蛋白＜3.5 g/24 h，白蛋白＞30 g/L且肾功能正常或肾功能正常，或经6个月ACEI/ARB治疗蛋白尿下降＞50%。
（2）中危组：肾功能正常，尿蛋白＞3.5 g/24 h，经6个月ACEI/ARB治疗蛋白尿下降＜50%，且不符合高危标准。
（3）高危组：eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）和/或尿蛋白＞8 g/24 h并持续＞3 ～ 6个月；或肾功能正常，尿蛋白＞3.5 g/24 h，经6个月ACEI/ARB治疗蛋白尿下降＜50%；以及至少满足以下一条标准：① 血浆白蛋白＜25 g/L；② PLA2R＞50 RU/mL；③ 尿α微球蛋白＞40 μg/min；④ 尿IgG＞1 μg/min；⑤ 尿β微球蛋白＞250 mg/d；⑥ 选择指数＞0.2。
（4）超高危组（威胁生命的肾病综合征；急速恶化的肾功能；含大量低分子量蛋白尿）。
具体治疗原则如下：
（1）低危组：以ACEI/ARB治疗为主，辅以抗凝、降脂等对症支持治疗。
（2）中危组：继续对症支持治疗，或单用利妥昔单抗，或钙调磷酸酶抑制剂联合激素，或环磷酰胺联合激素。
（3）高危组：环磷酰胺联合激素，或钙调磷酸酶抑制剂联合激素，或单用利妥昔单抗，或利妥昔单抗联合钙调磷酸酶抑制剂。
（4）超高危组：建议予以环磷酰胺联合激素治疗。
新版KDIGO指南建议动态观察血清PLA2R抗体浓度，以评估疗效。
2.一般治疗
（1）水肿明显患者应适当限制水钠摄入（NaCl＜3 g/d）。
（2）排除双肾动脉狭窄后，可加用ACEI/ARB降尿蛋白，使用期间注意检测肾功能、血钾等。
（3）加强抗凝及抗栓治疗。
（4）预防感染，疫苗接种，如肺炎链球菌、流感疫苗等。
3.特殊治疗
（1）常用的免疫治疗方案：肾上腺糖皮质激素（每日1 mg/kg）+环磷酰胺（每月0.5 g/m2）；肾上腺糖皮质激素（每日0.5 mg/kg）+环孢素（每日3 ～ 5 mg/kg），需监测环孢素，谷浓度靶目标为100 ～ 200 ng/dL，峰浓度靶目标为900 ～ 1 000 ng/dL。
（2）利妥昔单抗：常见的方案为375 mg/m2/（剂·周）×4剂或1 g/2周×2剂，使用3个月后，复查血清PLA2R抗体，若转阴，可继续观察；若未见明显下降，则重复使用利妥昔单抗；若持续增加，则重复使用利妥昔单抗，或可考虑加用CTX。
（3）促肾上腺皮质激素（ACTH）、贝利木单抗等相关临床试验正在进行中。
【预后】(https://www.daowen.com)
1.肾脏预后好 进入ESRD的患者较少。高龄、基线肾功能较差、基线蛋白尿较多、血清PLA2R抗体水平高、肾小管间质纤维化程度重等都是PMN进入ESRD的独立危险因素。
2.自发缓解 约有1/3肾病综合征患者会出现自发缓解。研究显示女性、基线肾功能好、尿蛋白较少、PLA2R抗体低，使用ACEI/ARB及1年内蛋白尿较基线下降超过50%等患者出现自发缓解可能性更高。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，68岁，因“泡沫尿伴双下肢水肿3个月”入院就诊。患者3个月前无明显诱因下出现泡沫尿伴双下肢水肿，呈凹陷性，晨轻暮重，无肉眼血尿、尿量减少，无尿频尿急尿痛，无关节肿痛、口腔溃疡、发热，无胸闷胸痛、咳嗽咳痰等不适，夜间可平卧，患者遂就诊查血常规示WBC 4.0×109/L，N 90.2%，Hb 130 g/L，PLT 122×1012/L，尿常规示尿蛋白（3+），RBC 0/HP，24 h尿蛋白3.8 g，生化示肝功能正常，白蛋白24 g/L，Scr 86 μmol/L。本次发病以来，体重增加约4 kg。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤、手术史；既往从事会计工作，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压110/80 mmHg，心率86次/分，SpO298%，呼吸频率18次/分。神清，精神可，心律齐，双肺呼吸音粗，腹软，无压痛、反跳痛，移动性浊音（+），双下肢中度水肿，右下肢较左下肢水肿明显，皮温略高，腓肠肌压痛可疑阳性。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 4.0×109/L，N 90.2%，Hb 130 g/L，PLT 122×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（3+），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白4 g。
（3）生化：肝功能、电解质正常；总蛋白50 g/L↓，白蛋白22 g/L↓，尿素5.6 mmol/L，肌酐82 μmol/L，尿酸383 μmol/L，甘油三酯2.85 mmol/L↑，总胆固醇2.10 mmol/L，HDL—C 1.59 mmol/L，LDL—C 5.15 mmol/L↑。
（4）DIC：APTT、PT正常；Fg 4.6 g/L↑，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量1.07 mg/L↑。
（5）血气分析：pH 7.40，PO213 kPa，PCO26 kPa，SaO299%，标准碱剩余2.7 mmol/L。
（6）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾115 mm×46 mm，右肾120 mm×50 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常，附见大量腹腔积液。
（10）下肢静脉超声：右下肢股浅静脉血栓，左下肢静脉通畅。
（11）胸部CT：两侧可见少许胸腔积液，余未见明显异常。
（12）同位素肺通气灌注扫描：未见明显异常。
（13）心电图：未见明显异常。
（14）肾活检病理报告：肾组织1条，肾小球20个，皮质和髓质。肾小球基底膜弥漫增厚，银染色可见节段上皮侧钉突形成，Masson染色可见上皮侧嗜复红物沉积，少部分系膜区系膜基质轻度增多，未见明显系膜细胞增生。肾小管间质病变轻度（＜10%），肾间质小灶性纤维增生，少量单核细胞、淋巴细胞浸润，肾小管小灶性萎缩。1条小叶间动脉管壁局灶轻度增厚、硬化。
● 刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：IgG（2+）、C3（2+）、轻链κ（+）/λ（2+）、IgG1（2+）、IgG2（±）、IgG4（2+）：毛细血管壁，颗粒状，弥漫性。
● IgA、IgM、C1q、Fn、IgG3、THSD7A：均阴性。
● 石蜡免疫检测：IgG（2+）、PLA2R1（2+）：毛细血管壁颗粒状，弥漫性。
● 抗PLA2R抗体40 RU/mL，THSD7A阴性。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）以肾病综合征起病，肾功能正常，不伴肉眼及镜下血尿、高血压及肾外表现。
（3）查体：双下肢水肿呈凹陷性，可见移动性浊音阳性，右下肢水肿较左下肢严重，皮温略高，腓肠肌压痛可疑阳性。
（4）辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理提示肾小球基底膜弥漫增厚，银染色见节段上皮侧钉突形成，免疫荧光IgG及C3（2+），血清抗PLA2R抗体及肾组织PLA2R抗原均阳性。
（6）下肢静脉超声：右下肢股浅静脉血栓。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据。
（1）诊断：原发性膜性肾病（Ⅱ期），CKD 1期，右下肢深静脉血栓形成。
（2）诊断依据：① 老年男性；② 以肾病综合征起病，肾功能正常，不伴血尿及高血压；③ 肾活检病理提示膜性肾病，血清抗PLA2R抗体及PLA2R抗原均阳性；④ 自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性；⑤ 患者右下肢水肿明显，皮温略高，下肢静脉超声示右下肢股浅静脉血栓。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：考虑患者尿蛋白＜4 g/24 h，肾功能正常，属于低危组。
（1）目前予以科素亚降尿蛋白，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
（2）加强抗凝及抗血小板治疗：低分子肝素1支q12h皮下注射，拜阿司匹林100 mg qd po（注意出血风险）。
（3）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染。
问题4：6个月来，患者规律随访，24 h尿蛋白逐渐升高，最近1次24 h尿蛋白为10 g，白蛋白18 g/L，肌酐88 μmol/L，患者预约入院。此次可选择的治疗方案有哪些？除了激素可能出现不良反应以外，还可能出现什么副作用？
（1）激素+环磷酰胺：环磷酰胺副作用为感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、性腺抑制；长期使用，累积剂量大时，可能会引起恶性肿瘤。
（2）激素+环孢素：环孢素副作用为感染、多毛、血压升高、肝功能异常、肾毒性等，需监测谷峰浓度，调整剂量。
（3）激素+他克莫司：他克莫司副作用为感染、血糖升高、血压升高、肾毒性等，需监测浓度。
（4）利妥昔单抗：利妥昔单抗副作用为感染、过敏、进行性多灶性脑白质病变。
问题5：膜性肾病常见的并发症有哪些？
栓塞（静脉及动脉）；急性肾损伤；感染；脂代谢紊乱等。
（陈楠 胡晓帆）