肺出血—肾炎综合征
【概述】 抗肾小球基底膜（GBM）抗体病是指循环抗体靶向攻击GBM固有抗原，从而导致急性或急进性肾小球肾炎，常伴新月体形成。Goodpasture综合征和Goodpasture病常常作为同义词用于指抗GBM抗体介导的疾病，这种疾病通常可表现为肾小球肾炎和肺出血的综合征，但也可能仅表现为肾小球肾炎。该病由抗Ⅳ型胶原α3链非胶原区1的自身抗体所致，如抗GBM抗体与肺毛细血管基膜交叉反应造成损害，即可发生肺出血和咯血。肾和肺皆有抗GBM抗体性损害联合出现，即为Goodparture综合征。成人任何年龄皆可发生，亦无分男女。患者可以肾炎症候出现，肾功能可在若干天至若干周内，由正常破坏到需依赖透析为生的程度。肺受累者则可因大咯血而危及生命。病程一旦发展到肾衰竭，肾功能失常一般即为永久性，为防止肾脏发生不可逆性损害，治疗应尽快进行。抗GBM肾炎的治疗方案是从循环中清除致病的自身抗体，同时阻止自身抗体的进一步产生，并减轻已有的肾小球炎症和损伤。
【发病机制】 抗GBM疾病可被视为涉及α—345NC1六聚体的四级结构扰动的自身免疫性“共形体病”，由于人类不耐受由该四级结构产生的表位，MHC限制性T细胞启动自身抗体反应。通常这些表位被隔离在Ⅳ型胶原蛋白中，可能被感染、吸烟、氧化剂或溶剂等其他未知因素刺激下暴露，机体可短暂生成循环自身抗体，自身免疫性抗体结合至GBM上导致了原位补体激活，募集中性粒细胞和单核细胞，肾小囊腔内纤维蛋白渗出破坏GBM，导致新月体形成和急进性肾小球肾炎。
抗GBM抗体的致病性已通过被动转移试验得以证实，在这些试验中，从抗GBM抗体病患者的血浆中或肾小球洗脱中获得抗体，将这些抗体注入实验动物后，产生了肾小球肾炎。这些抗体与GBM快速紧密结合的能力可能是该病通常急骤发病的基础。
【临床表现】
1.起病特点 Goodpasture综合征多出现在两个年龄段：20 ～ 30岁的年轻人和60 ～ 70岁老年人，年轻人组的疾病通常是爆发性的，伴咯血、血红蛋白突然下降、发热、呼吸困难和血尿。咯血在很大程度上仅限于吸烟者，而那些出现肺出血的人群比长期无症状肾脏损伤的老年人预后要好。
2.肾脏表现 患者通常有全身不适、体重减轻、发热或关节痛等全身症状，其肾脏表现与其他类型的急进性肾小球肾炎类似：相对急性的肾衰竭伴尿液分析显示蛋白尿（通常不在肾病范围内），以及特征为异形红细胞、白细胞、红细胞管型及颗粒管型的肾炎性尿沉渣检查结果。
3.肺部表现 肺部受累（常包括肺泡出血）见于40% ～ 60%的患者，认为其存在Goodpasture综合征。极少数情况下，抗GBM抗体病以肺部疾病为主。肺部表现包括：呼吸急促，咳嗽，有时有明显咯血，胸部X线片显示肺部浸润，以及因肺泡内存在血红蛋白导致一氧化碳弥散量增加。患者可能出现缺铁性贫血，这可能是长期肺部出血所致。
4.实验室检查 更常用的方法是通过直接ELISA检测血清中的抗GBM抗体，抗体的特异性可用蛋白印迹法证实。采用天然或重组人类α—3（Ⅳ）链抗原为底物以检测抗GBM抗体的ELISA试验具有更高的敏感性和特异性。采用蛋白印迹法，筛查抗人类Goodpasture抗原［α—3（Ⅳ）链NC1区］的抗体，并筛查其他人类α链蛋白，将其作为对照。不能实施肾脏活检确认时，消除假阳性结果就尤为重要。一般来说，高抗体滴度常见于急进性疾病患者。
【病理特征】
1.光镜特点 抗GBM肾炎的特征性改变是肾小球毛细血管管壁破坏及球囊中新月体形成。细胞性新月体、纤维细胞性新月体和纤维性新月体可同时存在，极少数轻症病例也可呈现局灶性肾炎。
2.免疫荧光 免疫荧光检查具有诊断性价值。肾小球基底膜显示强的、线性的IgG荧光染色，C3几乎在所有的病例均为阳性，但通常较IgG弱，而且可能为不连续的，甚至是颗粒状的。极为罕见的有IgA或IgM呈线性沉积。
3.电镜 典型抗GBM肾炎较少有电子致密物。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于所有急性肾小球肾炎患者，都应考虑到抗GBM抗体病，尤其是伴有快速进展和（或）肺（肺泡）出血时。抗GBM抗体病的诊断需要证实血清或肾脏中存在抗GBM抗体。因为血清学检查的准确性不定，所以应行肾脏活检，除非有肾脏活检禁忌证。肾活检对诊断及预测疗效、预后具有价值。
2.鉴别诊断 在其他急性肾炎中，也可见到由肺水肿所致的肺出血，或是由系统性血管炎（ANCA阳性及其他类型）和狼疮引起肺受累所致的肺出血，需鉴别。
（1）肾小球假性抗GBM沉积：在线状沉积物的患者中应进一步鉴别真性与假性抗GBM沉积物。在真性线状GBM沉积的患者中，除经典的伴或不伴肺出血的原发性抗GBM病外，一部分膜性肾病和膜増生性肾炎患者也可出现线状抗GBM沉积物。同样值得注意的是糖尿病肾病、极少数局灶节段性肾小球硬化、感染后肾炎和微小病变可出现假性抗GBM沉积物。
（2）系统性红斑狼疮：若怀疑是SLE引起的DAH，针对SLE的初始检查通常包括补体检测（C3、C4）、ANA和抗dsDNA抗体均为阳性。
（3）抗中性粒细胞胞质抗体血管炎：ANCA阳性可能提示弥漫性肺泡出血（DAH）是由GPA（Wegener肉芽肿）或显微镜下多血管炎所致。免疫荧光法测胞质型ANCA（c—ANCA）/ELISA法测抗PR3抗体（抗—PR3 ELISA）阳性最符合GPA（90%的患者为阳性）；而具有抗髓过氧化物酶特异性的核周型ANCA（p—ANCA，抗MPO ELISA法）阳性则支持显微镜下多血管炎或嗜酸性GPA综合征（变应性肉芽肿血管炎）；但需注意部分抗GBM抗体病患者可能合并ANCA阳性。
（4）肾炎伴肺炎：常见于各种原发或继发性肾炎本身或免疫抑制剂治疗后并发的重症肺炎，胸部CT均可表现为肺出血和肺间质改变，但肾炎伴重症肺炎患者常伴髙热，血白细胞和中性粒细胞显著升高伴核左移，而肾功能迅速减退不明显，抗GBM抗体阴性，积极抗感染及对症治疗有效。
【治疗】
1.治疗原则
（1）一旦确诊为抗GBM肾小球肾炎，应立即开始治疗。
（2）推荐对严重的抗GBM肾小球肾炎的患者予以血浆置换、环磷酰胺和糖皮质激素联合的免疫抑制治疗，对于起病即依赖透析且100%新月体形成/不伴有肺出血者，治疗尚存争议，可平衡利弊后，适当应用激素免疫抑制剂，部分人群仍可能摆脱透析。
（3）对于抗GBM肾小球肾炎的患者，不推荐长期维持性免疫抑制治疗。
（4）抗GBM抗体转阴至少6个月后，才能考虑肾移植。
2.一线治疗 血浆置换+糖皮质激素+环磷酰胺。
（1）血浆置换：每次置换2 ～ 4 L。注意：血浆置换后有出血并发症，如果近期有肺出血，建议用新鲜冰冻血浆替代白蛋白，疗程：每日或者隔日，直至抗GBM抗体转阴。
（2）糖皮质激素：必要时甲泼尼龙静脉冲击500 ～ 1 000 mg/d连续3天。后改为泼尼松1 mg/（kg·d），最大剂量60 ～ 80 mg/d。维持治疗4周左右，然后缓慢减量至6 ～ 9个月时停药。
（3）环磷酰胺：口服：2 mg/（kg·d）；或静脉应用：0.6 ～ 1.0 g/月，3个月后根据抗GBM抗体水平调整用药。
3.方案风险干预 发生严重感染，必要时在抗生素基础上应用免疫球蛋白（100 ～ 400 mg/kg，在血浆置换治疗后），CTX维持治疗期间，必要时使用SMZ预防卡式肺孢子（PCP）感染。
4.肾脏替代治疗
（1）急性肾功能衰竭符合透析指征，需要进行紧急透析。
（2）治疗无效可考虑长期替代治疗和移植。
（3）注意：应该在抗GBM抗体转阴半年后再进行肾移植。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，22岁，因“乏力纳差1个月，水肿少尿伴血压升高1周”入院，患者1个月前受凉后出现间断咳嗽，咳痰带血，否认发热、寒战，无腹痛、腹泻，无尿频尿急尿痛，无腰背疼痛，无皮疹，无关节肿痛，无肌肉酸痛，无盗汗，近一周患者自觉乏力、纳差伴尿少、水肿，实验室检查：尿蛋白（2+），RBC 30 ～ 50/HP，血HB76 g/L，补体C3正常，肌酐421 μmol/L，B超提示双肾增大，血清抗肾小球基底膜阳性。患者既往无口干眼干，无雷诺现象，无光过敏，无反复口腔溃疡，无脱发，自发病以来，体重下降2 kg。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。(https://www.daowen.com)
3.查体 血压160/90 mmHg，心率101次/分，氧饱和度98%，呼吸频率21次/分。
一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染。神清，贫血貌，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率101次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢凹陷性水肿，双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 8.67×109/L，MCH 27.3 pg，MCHC 329 g/L，Hb 76 g/L↓，RBC 2.97×1012/L↓，血细胞比容（Hct）24.6%↓，MCV 82.8fL，PLT 61×109/L↓，N 88.9%↑，淋巴细胞5.4%↓，单核细胞4.1%，嗜酸性粒细胞1.5%，RDW—CV 13.5%，血小板分布宽度9.1fL，大血小板比率14.9%↓。
（2）尿常规：尿常规颜色红色，潜血（4+），葡萄糖阴性，尿蛋白（4+），RBC满视野，WBC 59.8/μL，管型计数3.51/μL，细菌计数16.6/μL。
（3）肾功能，电解质，血脂全套，肝功能血清胱抑素C 1.39 mg/L↑，B2微球蛋白3.42 mg/L↑，游离脂肪酸0.68 mmol/L↑，GLDH 1.5 U/L，同型半胱氨酸13.9 μmol/L，ALT 16 U/L，AST 17 U/L，总胆红素9.3 μmol/L，结合胆红素5.2 μmol/L↑，TBA 1.5 μmol/L，ALP 59 U/L，GGT 41 U/L，总蛋白62.6 g/L↓，白蛋白27 g/L↓，尿素3.16 mmol/L，肌酐421 μmol/L↑，尿酸230 μmol/L，CHO 3.06 mmol/L，TG 0.71 mmol/L，HDL—C 0.89 mmol/L↓，LDL—C 1.59 mmol/L，APO—A 0.82 g/L↓，APO—B 0.64 g/L↓，LP（A）289 mg/L，钾3.6 mmol/L，钠138 mmol/L，氯101 mmol/L，二氧化碳23.1 mmol/L，钙2.00 mmol/L↓，镁0.80 mmol/L，无机磷0.65 mmol/L↓，球蛋白31 g/L，BZ1 1.8。
（4）DIC：FDP 23.6 μg/mL↑，PT 13.9↑，APTT 42.3秒↑，FIB 7.0 g/L↑，凝血酶时间（TT）18.7秒，D—D二聚体7.460↑，国际标准化比率1.16↑。
（5）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（6）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（7）肿瘤指标：均阴性。
（8）心电图：未见明显异常。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾114 mm×42 mm，右肾122 mm×50 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（10）胸部CT：双肺肺纹理增粗。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）患者有前驱呼吸道感染，病情急骤进展，急性肾炎综合征（急性起病、血尿、蛋白尿、水肿和高血压），早期出现少尿，进行性肾功能恶化。
（3）查体：患者贫血貌，血压160/90 mmHg，双下肢轻度凹陷性水肿。
（4）辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性；尿蛋白（2+），RBC 30 ～ 50/HP，血HB76 g/L，补体C3正常，肌酐421 μmol/L，B超提示双肾增大，血清抗肾小球基底膜阳性。
问题2：最可能的临床诊断及鉴别诊断。
（1）诊断：抗肾小球基底膜抗体病，急性肾功能不全，高血压。
（2）诊断依据：患者青年男性，乏力，纳差1个月，水肿少尿伴血压升高1周，尿蛋白（2+）（正常不可见），RBC 30 ～ 50/HP（正常不可见），血Hb 76 g/L（男性正常＞120 g/L），补体C3正常（急性肾小球肾病会出现一过性C3降低），肌酐421 μmol/L（男性肌酐正常值54 ～ 106 μmol/L，肾功能不全失代偿期），B超提示双肾增大，血清抗肾小球基底膜阳性（急进性肾小球肾炎Ⅰ型典型特征）。综合患者症状及实验室检查，考虑诊断为急进性肾小球肾炎Ⅰ型。
（3）鉴别诊断
● 急进性小球炎Ⅱ型：Ⅱ型患者约半数可伴肾病综合征，患者血液循环免疫复合物及冷球蛋白可呈阳性，并可伴血清C3降低。
● 急进性小球炎Ⅲ型：Ⅲ型常有不明原因的发热、乏力、关节痛或咯血等系统性血管炎的表现。免疫学检查异常主要有ANCA阳性。
● 急性肾小球肾炎：病情进展相对缓慢，一过性C3降低。
● 急性肾小管坏死：一般表现为进行性氮质血症、水电解质与酸碱平衡失调和相关的一系列症状。
问题3：简述急进型肾炎免疫病理分型。
（1）Ⅰ型，又称抗肾小球基底膜（GBM）型肾小球肾炎，由于抗GBM抗体与GBM抗原相结合激活补体而致病。免疫荧光下IgG及C3呈光滑线条状沿肾小球毛细血管壁分布；电镜下无电子致密物。
（2）Ⅱ型，又称免疫复合物型，因循环免疫复合物在肾小球沉积或原位免疫复合物形成而致病。免疫荧光下IgG及C3呈颗粒状沉积于系膜区及毛细血管壁；电镜下可见电子致密物在系膜区和内皮下沉积。
（3）Ⅲ型，为少免疫沉积型，肾小球内无或仅微量免疫球蛋白沉积；电镜下无电子致密物。
问题4：抗GBM抗体病治疗后随访复查安排。
（1）每1 ～ 2周检测一次抗体，直到抗体转为阴性。
（2）持续检测抗GBM水平，最长需阴性6个月确认缓解维持。
（3）如果治疗周期结束后抗体水平仍为阳性，必要时需延长糖皮质激素+CTX治疗时间。
（4）如治疗延长后仍为阳性，需进一步确认抗体表位，必要时继续口服糖皮质激素+硫唑嘌呤（1 ～ 2 mg/kg）或MMF（2 000 mg/d）维持治疗。
（薛骏）