血栓性微血管病
【概述】 血栓性微血管病（TMA）是一组以多器官微循环中血栓形成、微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少为特征的临床病理综合征，主要累及大脑或肾脏，心脏及其他重要器官亦可受累。根据ADAMTS—13酶活性是否缺乏区分血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒症综合征（HUS），HUS又分感染后HUS和非典型HUS（HUS），现认为HUS发病主要与补体旁路途径的过度激活相关。
【发病机制】 TMA发病机制迄今未明确，可能是多种机制联合作用的结果，包括：血管内皮细胞损伤、凝血纤溶障碍、血小板活化、补体异常以及自身免疫反应等。
1.内皮细胞损伤 1985年Karmali首先报道腹泻型HUS与作用于Vero细胞毒素（VT）有关，产生此种毒素的大肠埃希菌称为VTEC（E.Coli），主要是大肠埃希菌E.Coli O157：H7菌株，其他大肠埃希菌菌株亦有报道。Verotoxin由一个A亚单位和5个B亚单位组成。A亚单位具毒素活性，B亚单位与内皮细胞膜上的特异性糖脂受体球丙糖酰基鞘氨醇（Gb3）结合，Gb3受体在人肾皮质、肾小管上皮细胞均有表达。
2.凝血纤溶紊乱、血小板活化 血小板和内皮细胞释放异常大分子多聚ULvWF因子，可与血小板与红细胞膜表面GPIb—Ⅸ和GPIIb—Ⅲa糖蛋白受体结合，激活血小板使之黏附于受损内皮处。ULvWF因子被ADAMTS—13分解转变成vWF单体而失活。
3.遗传性或获得性补体异常 补体异常激活与补体过度活化参与TMA发病中。补体因子H（CFH）加速C3转换酶的衰变，与补体因子I（CFI）协同降解活化C3。CFH基因突变可致补体C3先天性缺乏。补体调节因子如补体因子I（CFI）、补体因子H（CFH）、膜辅因子蛋白（MCP/CD46），补体成分如补体因子B（CFB）、C3，以及凝血酶调节蛋白（THBD）的基因突变或自身抗体产生，可引起C3转化酶功能失调，导致补体旁路途径过度激活，通过补体依赖的细胞毒作用损伤血管内皮，引起aHUS。
4.自身免疫 自身免疫反应以及循环免疫复合物（CIC）可能是TMA内皮细胞损伤的原因之一。常见于自身免疫性疾病：如SLE、类风关、移植后排斥反应，以及药物相关性TMA。
【临床特点】
1.血栓性血小板减少性紫癜（TTP） ADAMTS13活性＜5%是诊断TTP的重要标准，根据ADAMTS13抗体阳性与否可再将TTP分为先天性TTP（ADAMTS13抗体阴性）和获得性TTP（ADAMTS13抗体阳性）。主要症状包括：① 发热：90%以上患者有发热，热型不一，多属中等程度；② 微血管病性溶血性贫血：约有1/2病例出现；③ 血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，严重者颅内出血；④ 神经系统改变：包括头痛、精神改变、局部运动或感觉异常、意识障碍、癫痫、失语甚至昏迷，呈间歇性或波动性；⑤ 肾脏损害：表现为蛋白尿，肉眼血尿不常见，少数严重者因肾皮质坏死可发生急性肾损伤。
2.典型HUS（D+HUS） 多发生于5岁以下儿童，与性别无关，欧美白种人儿童多见，呈散发性发作，多因食用未煮热的牛奶和汉堡包所致。E.Coli O157：H7释放Verotoxin是最常见的致病源。
3.非典型HUS（aHUS） 以补体系统蛋白基因突变为基础，包括家族型和散发型。发病多有诱因，如HIV感染、器官移植、妊娠、肿瘤、免疫抑制剂、抗血小板药物、抗肿瘤药物等。遗传性aHUS中，CFH因子突变率最高。
4.药物相关性TMA 某些化疗药物如长春新碱、丝裂霉素、顺铂、5—氟尿嘧啶、博来霉素、a干扰素、柔红霉素、雌二醇氮芥、阿糖胞苷以及环孢素、他克莫司、奎宁、口服避孕药、海洛因、可卡因可致TMA。
5.妊娠相关性TMA和产后TMA 妊娠相关性TMA主要与妊娠高血压综合征、先兆子痫、胎盘早剥、纤维蛋白原升高、局部血液流变学变化损伤血管内皮细胞有关。分娩时胎盘释放凝血活酶导致凝血机制紊乱，可引起肾小球有微血栓形成，以及内皮下、内皮间纤维素样物质沉积，故又称内皮细胞病。及时终止妊娠可治愈TMA。产后TMA常于产后3个月内发生。
6.移植相关性TMA 肾移植后TMA发生率从16.6% ～ 25%不等，可能的危险因素是高水平抗HLA抗体、HLA—DR不配型、重复移植、活体供肾、CMV感染、排斥反应、长期应用环孢素和他克莫司。
7.肿瘤相关性TMA 淋巴瘤、前列腺癌、胃癌可并发TMA，可能与单克隆B淋巴细胞功能紊乱有关。病程凶险，预后极差。
【病理特征】
1.急性病变 肾小球毛细血管壁增厚，假双轨改变，内皮细胞肿胀，襻腔狭窄或堵塞，毛细血管襻破碎红细胞及血栓，肾小球缺血性改变，系膜溶解，呈假血管瘤样改变。
2.慢性病变 肾小球基底膜增厚、皱缩，肾小球体积缩小、球性硬化。
3.血管病变 内皮细胞肿胀，肾小动脉管腔呈葱皮样改变，管腔内血栓形成，管壁可见破碎红细胞、血小板以及纤维蛋白，Masson呈深红色，晚期内膜纤维化。
4.肾小管—间质病变 10%的成人aHUS肾小球和肾小血管可以没有任何病理改变，仅有急性肾小管坏死。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 诊断TMA主要依赖：① 微血管病性溶血性贫血：外周血片中找到破碎红细胞＞2/HP，可呈三角形、棘形、盔甲型、芒刺型等，网织红细胞升高、血结合珠蛋白下降、直接Coombs试验阴性、间接胆红素升高、血乳酸脱氢酶升高；② 无其他原因的消耗性血小板下降（＜100×109/mL）：局部微循环中消耗过多所致；③ 肾衰竭：急性肾损伤（Scr水平＞1.4 mg/dL），和（或）尿检异常（管型尿或蛋白尿）；④ 中枢神经系统症状；⑤ 发热。
患者不一定要满足所有5条经典诊断标准，但微血管病性溶血性贫血和消耗性血小板下降是最重要的诊断标准。PLASMIC评分目前用于预测与严重ADAMTS13缺陷相关的TMA。
2.鉴别诊断
（1）弥散性血管内凝血：常伴有败血症、产科并发症、休克等，激活凝血级连反应，有严重出血、血小板减少、凝血因子减少、继发性纤维蛋白溶解的证据。
（2）Evans综合征：自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜，可有肾功能损害的表现，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经系统症状。
（3）坏死性血管炎：坏死性血管炎也可表现为微血管病性溶血性贫血和肾功能衰竭，但有其他临床表现如关节痛和皮疹，一般血小板正常，多伴有周围神经受累而非中枢神经受累。
（4）恶性高血压：恶性高血压可以表现为TMA的任何症状，但常常伴有严重的血压增高（舒张压≥130 mmHg），并可有器官损害的表现，包括视乳头出血、水肿。
【治疗】 TMA治疗方案多种多样，主要包括：血浆置换（PE）、输新鲜冰冻血浆（FFP）和冷沉淀血浆（CSP）、血液透析、CVVHDF、皮质激素、免疫抑制剂，输成分血细胞、多价丙种球蛋白（IVIg）、脾切除等。针对TMA，特别是重症患者应强调综合治疗。
1.血浆置换 PE对任何成人TTP均有指征，血清ADAMTS13水平可以指导PE治疗。美国输血协会推荐诊断TMA后需行每日一次PE，直至PLT＞150×109/mL至少维持2 ～ 3天。
2.血浆疗法（PI） 推荐确诊TTP后，输新鲜冰冻血浆20 mL/（kg·d）（第1、2天），15 mL/（kg·d）（第3、4天），10 mL/（kg·d）（第5、6天），5 mL/（kg·d）（第7、8天）。
3.脾切除 通过脾切除术可以去除抗体产生部位，避免早期死亡。血浆置换无反应的TMA患者，或反复发作者，可考虑脾切除。但缺乏大组随访资料，疗效不确切。
4.成分洗脱血细胞输注 对于Hct＜0.2或Hb＜60 g/L的患者，可考虑输成分洗脱血细胞。慎输血小板，因其可加重血栓形成。
5.IVIg输注 一般不单独应用，当患者在血浆置换无效时可考虑加用，常用量为0.4 ～1 g/（kg·d），与PE间隔使用，但疗效不确切。
6.抗血小板药物 包括阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、前列腺素等，通常需要与其他治疗联合应用，取得缓解后可作为维持治疗。
7.激素和免疫抑制剂 所有TMA均应接受激素治疗，对PE抵抗或复发者应加用免疫抑制剂。长春新碱（VCR）（1.4 mg/m2，d1、d4、d7、d10）对内皮细胞损伤起免疫调节作用。VCR+PE可预防复发，缩短TTP病程。
8.抗生素 用于预防和治疗继发感染有效，但抗生素本身对TMA是否有效存在争议。有临床资料证实甲氧苄胺嘧啶和磺胺甲基异噁唑能促进E.Coli O157：H7释放Verotoxin，加重TMA，故不主张使用。(https://www.daowen.com)
9.单抗治疗 抗CD20的利妥昔单抗可以通过清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体，导致疾病缓解，用于难治性TTP，具体用法为375 mg/（m2·周），静脉滴注，一般用4 ～ 8次。人源性抗C5单抗依库丽单抗（Eculizumab）可用于传统治疗无效的aHUS。抗vWF的人源化免疫球蛋白Caplacizumab可用于治疗获得性TTP，缩短缓解时间。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，37岁，因“皮肤色素沉着变硬2年余，意识丧失伴血肌酐进行性升高10日”入院。
2.既往史 患者否认高血压、糖尿病、冠心病史，有19年吸烟史，否认家族遗传病史。
3.入院查体：体温37.4℃，心率115次/分，呼吸频率22次/分，血压133/84 mmHg。全身皮肤色素沉着，关节处、臂背部、腹部多处块状加深，皮肤僵硬，无弹性。
4.入院后辅助检查
（1）血常规：WBC 26.53×109/L，N 74%，Hb 70 g/L，Hct 0.215，PLT 60×109/L。
（2）尿常规：WBC（—），尿比重1.011，pH 7.0，尿蛋白（3+），潜血（4+），RBC（镜检）31 ～50/HP。
（3）血生化：ALT 16 U/L，AST 43 U/L，ALB 23 g/L，总胆红素36.6 μmol/L，间接胆红素29.7 μmol/L，BUN 40.7 mmol/L，Scr 769 μmol/L，尿酸 1 346 μmol/L，乳酸脱氢酶1 160 U/L，CK—MB 3.4 ng/mL，cTnI 0.36 ng/mL，淀粉酶51 U/L。
（4）凝血功能：APTT 32.5秒，PT 15.7秒，Fg 5.8 g/L，FDP 6.7 mg/L，D—二聚体定量1.29 mg/L。
（5）免疫：ESR 138 mm/h，CRP 10.5 mg/dL，25—羟维生素D311.12 nmol/L，PTH 196.4 pg/mL，IgG 1 670 mg/dL，IgA 153 mg/dL，IgE 46.2 U/mL，IgM 104 mg/dL，补体C3 70 mg/dL，补体C4 15 mg/dL，抗SSA抗体（+），抗SCL—70抗体（2+），ANA—颗粒型1∶160阳性，其余自身抗体阴性。
（6）心超：肺动脉高压（50 mmHg）伴轻度三尖瓣关闭不全，少量心包积液。
（7）食管吞钡：食管裂孔疝，食管炎，食管动力异常，符合食管硬皮病改变考虑。
（8）双肾动脉超声造影：经肢体静脉注射造影剂SonoVue后，见双肾肾主动脉及段动脉灌注良好，叶间动脉灌注尚可，弓形动脉无灌注，双肾皮质灌注差，可见斑片状灌注缺损。
（9）经皮选择性双肾动脉造影术：双肾动脉主干及一级分支显示清晰，管腔未见明显狭窄或扩张改变。小叶间动脉及其远端分支明显变细，符合结缔组织疾病肾动脉改变。
（10）肾脏病理：光镜所见：肾组织2条，肾小球18 ～ 23个，皮质和髓质。大多数肾小球毛细血管襻皱缩，伴包氏囊腔不同程度增大，肾小管上皮细胞片状空泡变性、坏死，甚至崩解、脱落。多数小叶间动脉内膜肿胀、纤维增生，管腔明显狭窄、闭塞。免疫荧光：肾组织1条，肾小球0个，IgA、IgG、IgM、C3、C1q、Fn均阴性。诊断：肾小球缺血性改变伴小血管病变，肾间质小梗死灶形成，结合临床符合硬皮病肾损害。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）患者青年男性，既往有系统性硬化症病史。
（2）患者以高血压急症起病，临床表现为血压重度升高，意识丧失，肢体抽搐，少尿。
（3）患者入院体检提示全身皮肤色素沉着，关节处、臂背部、腹部多处块状加深，皮肤僵硬，无弹性。
（4）患者辅助检查提示肾功能进行性恶化，肌钙蛋白升高，腔隙性脑梗死，微血管病性溶血性贫血，血小板减少，结合珠蛋白下降；免疫指标提示抗SCL—70抗体阳性。
（5）患者肾脏病理为肾小球缺血性病变和小血管病变。
问题2：患者可能的诊断是什么？请列出相应诊断依据。
（1）患者诊断应包括：急性肾损伤3期、硬皮病肾危象、系统性硬化症、血栓性微血管病、恶性高血压。
（2）诊断依据：① 患者为37岁男性，既往有系统性硬化症病史；② 患者血肌酐进行性升高；③ 患者血压重度升高，以肾脏微小血管病变为特点的急性肾损伤，伴肉眼血尿、中大量蛋白尿、消耗性血小板减少、微血管病性溶血，可诊断硬皮病肾危象；④ 患者全身皮肤色素沉着、皮肤僵硬无弹性，胸部CT提示肺间质病变、心超提示肺动脉高压、食管吞钡检查提示食管动力异常，抗SCL—70抗体阳性，可诊断系统性硬化症；⑤ 患者有贫血、结合珠蛋白降低、间接胆红素升高、乳酸脱氢酶升高、血管病性血友病因子升高、血涂片提示红细胞大小不均、可见嗜多色性和幼红细胞，直接和间接Coombs试验阴性，血小板减少，符合微血管病性溶血的表现，符合血栓性微血管病的诊断；⑥ 患者以血压骤然升高，意识丧失起病，伴腔隙性脑梗死，心肌蛋白升高，血肌酐快速升高，符合显著升高的血压合并视网膜、肾、心或脑的缺血性损害的恶性高血压诊断标准。
问题3：该患者的治疗原则需如何考虑？
（1）原发病治疗：患者系统性硬化症累及肺部，并发动力性肠梗阻、食管动力异常、肺动脉高压和心肌受累，需采用激素+免疫抑制剂治疗。
（2）血液透析：患者急性肾损伤，肾小血管病变，血肌酐进行性升高，尿量减少，需予以透析支持。
（3）降压：患者肾小血管病变，血压重度升高至恶性高血压，需积极降压，保护靶器官，首选ACEI/ARB，血压控制不佳再加用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等。
（4）血浆置换：患者合并血栓性微血管病，可考虑行血浆置换。
（5）抗凝、抗血小板治疗：患者血栓性微血管病，肾脏损害以小血管为主，可考虑使用抗凝剂、抗血小板药物改善微循环。
（6）加强支持治疗：予以抗感染、改善胃肠动力、维持电解质酸碱平衡、护胃等治疗。
（张文）