乙型肝炎病毒相关性肾炎
【概述】 1971年Combes首次报道了乙型肝炎病毒（HBV）携带者伴发的膜性肾病，并在患者肾组织中找到乙型肝炎表面抗原（HBsAg），该病后被命名为乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV—GN）。HBV—GN的病理类型多样，发病机制尚未完全明确，多认为和HBV或其多种抗原沉积在肾组织不同部位所致免疫反应有关。HBV—GN临床上表现为慢性HBV感染合并慢性肾炎综合征，严重者甚至表现为肾病综合征，并逐渐发展为肝硬化、肝细胞肝癌和慢性肾衰竭等晚期病变。好发于儿童、青少年和青年，中年以后较少见，男性明显多于女性。随着20世纪90年代乙型肝炎疫苗的广泛接种，慢性HBV感染者和HBV—GN患者均显著减少，ACEI或ARB是本病基本治疗，随着干扰素和核苷类抗病毒药物的使用，本病的治疗效果有了显著提高。
【发病机制】 HBV—GN的发病机制一般认为由HBV抗原抗体复合物所致，分子量＜106的免疫复合物可以穿透肾小球基底膜定位于上皮下，HBeAg循环免疫复合物分子量为3×105左右，带正电荷，可以透过基底膜定位于上皮下，但HBsAg、HBcAg分子量远大于106，且带负电荷，不能穿透基底膜，其循环免疫复合物只能沉积于系膜区或内皮下，这可以解释HBV—GN存在不同病理类型。原位免疫复合物形成亦是HBV—GN的可能原因，抗原可先沉积于上皮下，再与抗体形成免疫复合物而致病。
多种分子生物学技术已证明HBV在肾脏中存在且复制，并表达多种HBV抗原，也是对发病机制的补充。
另外，本病和人体遗传因素及免疫状态有关，因此HBV—GN的发生是多因素综合作用的结果，是HBV感染人体后肝外损害的一个重要表现。
【临床特点】 多发生于儿童及青少年，成人患者亦不少见，男性患者明显多于女性患者。患者均有HBV感染史，部分HBV感染者可有家族史，或有与HBV感染者的同性、异性性接触史，或血制品治疗史。临床表现最常见为非肾病性蛋白尿或肾病综合征，大多伴有镜下血尿，部分患者伴有或曾有肝炎史，有乏力、纳差、黄疸等临床症状及血清转氨酶增高史，少数甚至有腹水、脾功能亢进等肝硬化表现。HBV—GN临床表现因病理类型的不同，尚有具体特征如下。
（1）膜性肾病（HBV—MN）：临床表现以肾病综合征为多见，肾功能一般正常，高血压少见。患者处于高凝状态，部分患者伴有血栓形成。
（2）膜增生性肾小球肾炎（HBV—MPGN）：多表现为肾病综合征伴有血尿，部分患者有高血压，病变持续发展，肾功能进行性减退。患者常伴持续性低补体血症。血中偶可查到循环免疫复合物。
（3）系膜增生性肾小球肾炎（HBV—MsPGN）：本型在我国常见，大多数为IgA在系膜区沉积，少部分无IgA沉积。本型常以肉眼或镜下血尿为主要临床表现，大多伴蛋白尿，少数可有高血压，发病初期肾功能一般无受累。
【病理特点】
1.光镜特点 HBV—GN病理表现主要为HBV—MN、HBV—MPGN及HBV—MsPGN，偶见局灶节段性肾小球硬化和微小病变肾病。HBV—GN除具有各类肾炎的基本特征之外，多存在混合病变。HBV—MN可伴有系膜细胞增生和基质增多，和（或）伴有部分毛细血管襻的膜增生性改变；少部分患者可伴有新月体形成等。
2.免疫荧光 免疫荧光以IgG沉积最常见，此外多见IgA、IgM、补体成分等。HBV抗原中HBsAg和HBcAg为我国主要检出抗原。PLA2R抗原多为阴性。
3.电镜 基底膜上皮下、基底膜内或内皮下可见散在或规则分布的电子致密物沉积，亦可见于系膜区，上皮细胞广泛足突融合。偶可见病毒颗粒及其包涵体。
【诊断及鉴别诊断】 目前诊断本病需符合以下3条标准：① 血清HBV抗原阳性；② 患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病；③ 肾组织切片中找到HBV抗原。以上三点缺一不可。第①点如血清HBV抗原阴性但HBV DNA阳性，亦可考虑HBV—GN诊断。PLA2R抗原较多表现为阴性，但也有阳性报道，故在鉴别原发性膜性肾病和HBV—GN中仅起到参考作用。
本病需与其他继发性膜性肾病进行鉴别，如患者存在肾外表现，且符合系统性红斑狼疮诊断标准，肾组织免疫荧光检查呈现多种免疫球蛋白和补体成分沉积时，需考虑狼疮性肾炎的诊断。
【治疗】
1.治疗原则 基于本病由HBV感染所致，本病治疗需同时考虑肝脏疾病和肾脏疾病两个方面，在治疗的不同阶段侧重点可不同，需要以周密的全局观来对待，避免出现严重的并发症。
2.肝脏疾病治疗 培养良好卫生习惯，减少注射治疗和血制品的应用，对于未曾感染HBV的人员不论儿童、青少年还是成人，均建议接种乙型肝炎疫苗。
对于血清HBV抗原阳性合并HBV DNA阳性患者，推荐使用抗病毒作用强和耐药率低的核苷类药物恩替卡韦（ETV）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗，肾小球滤过率小于50 mL/min的患者需要调整剂量。富马酸替诺福韦（TDF）因有报道会导致慢性间质性肾炎，目前建议改用TAF治疗。干扰素不良反应较大，目前仅作为二线抗病毒药物使用。
需要强调的是，如果血清HBV抗原阳性的患者需使用糖皮质激素或者免疫抑制剂治疗，不论是否HBV DNA阳性均需要联合使用核苷类抗病毒药物治疗，防止HBV再激活。核苷类药物可先于激素免疫抑制剂治疗1 ～ 2周，紧急情况下不晚于激素或者免疫抑制剂使用。对于新型生物制剂如利妥昔单抗，即使血清HBV抗原阴性但抗HBcAg阳性时，亦需核苷类药物治疗，防止HBV再激活。核苷类药物在HBsAg转阴前建议长期维持治疗。
3.肾脏病治疗
（1）基础治疗：ACEI/ARB作为基本治疗，具有降低尿蛋白和保护肾功能作用，使用期间注意检测肾功能、血钾等。如有肾病综合征状态，积极加强抗凝，预防血栓形成。
（2）糖皮质激素和免疫抑制剂，具有双刃剑作用，一方面抑制炎症反应，减少蛋白尿；另一方面又促进HBV复制，可能使慢性乙型肝炎复发，故只有当肾病综合征状态大量蛋白尿及低白蛋白血症无法缓解时，在严密监测肝功能和HBV—DNA载量前提下，并提前或同时以核苷类抗病毒药物治疗时方可应用，糖皮质激素最大剂量一般不超过0.5 mg/（kg·d），疗程控制在12个月之内为佳；免疫抑制剂可选用霉酚酸酯、环孢素或他克莫司、来氟米特等。
（3）新型生物制剂如利妥昔单抗等，对于难治性肾病综合征患者可试用，血清HBV抗原阳性或抗HBcAg阳性必须有核苷类抗病毒药物保护。
【预后】 预后主要和病理有关，HBV—MN相对较好，HBV—MsPGN其次，HBV—MPGN则较易进入ESRD。另外，肾脏病和肝脏病的治疗效果对预后也有很大影响。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，25岁，因“泡沫尿伴双下肢水肿1个月”入院就诊。患者1个月前无明显诱因下出现泡沫尿伴双下肢水肿，呈凹陷性，无肉眼血尿和尿量减少，无关节肿痛、口腔溃疡，四肢无瘀点、瘀斑，就诊查尿常规显示尿蛋白（3+），RBC15 ～ 20/HP，24 h尿蛋白4.7 g，血白蛋白26 g/L，Scr73 μmol/L。本次发病以来，体重增加约2 kg，食欲可，大便正常，睡眠好。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；自述父母无乙型肝炎史，本人进入大学前血清HBV阴性，本科毕业进入工作后体检发现乙型肝炎小三阳即血清HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；否认其他传染病史和外伤手术史；否认输血史，吸毒史，入学后无肌内、静脉注射史，大学四年期间同寝室一位同学乙型肝炎大三阳，生活中常和室友共用水杯喝水，亦存在其他物品共用情况；毕业后从事计算机软件工作，经常加班到晚上，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压110/75 mmHg，脉率76次/分，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，胸廓无畸形，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢轻度水肿，双侧足背动脉搏动存在，四肢关节未见异常。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.9×109/L，N 63.5%，Hb 148 g/L，PLT 247×1012/L。（2）尿常规：尿蛋白（3+），RBC 15 ～ 20/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白4.7 g。
（3）生化：葡萄糖5.5 mmol/L，前白蛋白257 mg/L，丙氨酸氨基转移酶29 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶35 U/L，总胆红素12.7 μmol/L，直接胆红素2.6 μmol/L，总蛋白58 g/L↓，白蛋白26 g/L↓，白球比例0.81↓，尿素4.8 mmol/L，肌酐73 μmol/L，尿酸305 μmol/L，钠144 mmol/L，钾3.9 mmol/L，氯96 mmol/L，甘油三酯2.7 mmol/L↑，总胆固醇6.1 mmol/L↑，HDL—C 1.7 mmol/L，LDL—C 4.5 mmol/L↑。
（4）DIC：APTT 25.0秒，PT 13.0秒，TT 16.5秒，Fg 4,7 g/L↑，纤维蛋白降解产物2.8 mg/L，D—二聚体定量1.2 mg/L↑。
（5）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（6）感染指标：血清HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV DNA4.6×105copy/mL；HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（7）肿瘤指标：包括甲胎蛋白等均阴性。
（8）腹部B超：肾脏大小正常，左肾118 mm×47 mm，右肾116 mm×49 mm，双肾血流参数未见明显异常。肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（9）胸部CT：两侧可见少许胸腔积液，余未见明显异常。(https://www.daowen.com)
（10）肾活检病理报告：肾组织2条，肾小球15个，皮质和髓质。肾小球基底膜弥漫增厚，银染色可见节段内皮侧钉突形成，masson染色可见内皮侧嗜复红物沉积，系膜区系膜基质轻度增多，系膜细胞轻中度增生。肾小管间质病变轻度，肾小管小灶性萎缩。
● 免疫荧光：IgG（2+）、C3（2+）、HBcAg（+）：毛细血管壁，颗粒状，弥漫性。
● IgA、IgM、C1q、Fn、轻链κ/λ、THSD7A：均阴性。
石蜡免疫检测：IgG（2+）：毛细血管壁，颗粒状，弥漫性。PLA2R（—）。
● 抗PLA2R抗体阴性，THSD7A阴性。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）以肾病综合征起病，伴镜下血尿，肝肾功能正常，无高血压，血清HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV DNA4.6×105copy/mL。
（3）查体双下肢凹陷性水肿。
（4）辅助检查中自身免疫、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理提示肾小球基底膜弥漫增厚，银染色见节段内皮侧钉突形成，系膜基质轻度增多，系膜细胞轻中度增生。免疫荧光IgG、C3及HBcAg（2+）肾小球毛细血管壁沉积。血清抗PLA2R抗体及肾组织PLA2R抗原均阴性。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：乙型肝炎病毒相关性肾炎，慢性HBV感染。
（2）诊断依据：青年男性；以肾病综合征起病，肝肾功能正常，伴镜下血尿，无高血压；血清HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），HBV DNA4.6×105U/mL；肾活检病理提示膜性肾病，免疫荧光IgG、C3及HBcAg（2+）肾小球毛细血管壁沉积。血清抗PLA2R抗体及肾组织PLA2R抗原均阴性；自身免疫、肿瘤和其他感染指标阴性。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● 特发性膜性肾病：好发于中老年人群，临床表现为肾病综合征，早期肾衰竭少见，排除肾外的全身疾病或其他系统器官疾病所致，足细胞上PLA2R为IMN最常见的靶抗原。
● 自身免疫性疾病相关的膜性肾病：最常见的为系统性红斑狼疮等。患者常呈多系统累及，血清中相关免疫指标阳性。病理上除膜性肾病改变外，可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等，IgG亚型中以IgG2及IgG3为主。
● 恶性肿瘤相关的膜性肾病：以实体肿瘤较为常见，好发于肺癌、胃癌及肾癌等，手术彻底切除肿瘤或化疗肿瘤完全缓解后，膜性肾病可能缓解；肿瘤复发后，膜性肾病再次出现或加重。病理上IgG分型以IgG1及IgG2为主。
● 重金属及药物相关的膜性肾病：常见的药物有NSAID等，患者多有接触或使用史，对有职业接触史的患者可行重金属毒物检测。一般停药后，多数患者可缓解，主要可通过病史来进行鉴别。
本例患者为青年男性，结合患者临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能，结合慢性HBV感染史和血清、肾组织HBV抗原阳性，考虑HBV相关膜性肾病。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）根据血清HBV抗原阳性合并HBV DNA阳性，给予恩替卡韦0.5 mg qd抗病毒治疗，定期检查HBV血清标志物，HBV DNA、肝肾功能等。
（2）缬沙坦80 mg qd降尿蛋白，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
（3）抗凝治疗，予低分子肝素1支qd皮下注射，监测血常规、凝血功能、血白蛋白及有无瘀点、瘀斑和出血情况。
（4）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染。
问题4：6个月来，患者规律随访，24 h尿蛋白逐渐下降，最近1次24 h尿蛋白为0.7 g，白蛋白39 g/L，肌酐71 μmol/L，如何评判治疗效果？如果疗效不佳，如何进一步治疗？
目前患者疗效较佳，HBV感染复制情况得到抑制，蛋白尿明显好转，给予显著好转的综合评价。
如果患者疗效不佳，可以考虑以下治疗方案：
（1）激素+免疫抑制剂：糖皮质激素最大剂量一般不超过0.5 mg/（kg·d），疗程控制在12个月之内为佳，免疫抑制剂可选用霉酚酸酯，环孢素或他克莫司、来氟米特等。
（2）利妥昔单抗：新型生物制剂如利妥昔单抗等，对于难治性肾病综合征患者可试用。
问题5：结合本例患者诊治经过，需要注意哪些情况？
（1）虽然HBV通过母婴、血液和性接触传播，但患者在大学期间长期和乙型肝炎患者共用生活物品，没有良好的生活习惯，是导致HBV感染的可能原因。
（2）患者在进入大学前HBV标志物阴性，应接种乙型肝炎疫苗。
（3）HBV相关肾炎患者应避免阿德福韦和替诺福韦等可能导致慢性间质性肾炎的药物。
（4）当肾病综合征状态大量蛋白尿及低白蛋白血症无法缓解时，在严密监测肝功能和HBV—DNA载量前提下，并提前或同时以核苷类抗病毒药物治疗时方可应用激素和免疫抑制剂，激素剂量应相对偏小，疗程不宜太长，避免HBV再激活。
（5）新型生物制剂如利妥昔单抗等使用前需监测血清HBV标志物，血清HBV抗原阳性或抗HBcAg阳性必须有核苷类抗病毒药物保护。
（王朝晖）